肝门部胆管癌（perihilarcholangio-carcinoma，pCCA），亦称高位胆管癌，是指原发于肝总管与肝左、右管起始部之间的胆管细胞癌。其主要侵犯肝总管、肝总管分叉部及肝左、右管，是发病率最高的胆道恶性肿瘤。目前，手术切除是其唯一的根治性治疗手段。然而，其特殊的解剖位置及浸润性的生长方式导致pCCA根治性切除率较低，术后复发率高，因此术后的辅助治疗以及复发后的治疗具有重要意义。本文介绍的这例术后复发的患者，在应用信迪利单抗免疫治疗后，效果显著，完全缓解状态持续2年余。
张启逸教授副主任医师外科学博士浙江大医院肝胆胰外科科室副主任美国克利夫兰医学中心访问学者中国医师协会机器人外科医师委员会青年委员浙江省医学会肿瘤外科学分会青年委员浙江省医学会医学鉴定专家库成员主持国家自然科学基金及省自然基金多项发表SCI收入及核心期刊论文20余篇拥有发明专利两项
擅长肝癌、高位胆管癌、胰腺良恶性肿瘤、胆道结石、门脉高压症的诊治，以及精准肝段切除，胰腺癌扩大切除，腹腔镜肝切除、胰十二指肠/胰体尾切除等微创手术。在肝移植和胰腺移植的血管吻合重建方面有较高造诣。
病例介绍
基本信息
男，56岁，因肝门部胆管癌于医院行高位胆管癌根治术（右半肝切除+胆肠内引流）。年因CA升高复查发现吻合口复发，医院行放化疗，具体方案及剂量不详。
手术方案
年10月因*疸再次入院。入院后CT和MRI提示胆管癌胆肠吻合口复发，伴肝门部区域淋巴结转移（图1）；CA10U/L；临床诊断为Ⅲc期（T4N1M0）。
图1.年11月CT和MRI检查
年11月4日行“肝左内叶+左尾页切除+肝门部胆管切除+门静脉重建+下腔静脉壁部分切除重建+膈肌部分切除修补+LN8/13/16淋巴结清扫+胆肠吻合拆除重建术”。术后病理示中低分化腺癌伴淋巴结转移，胆管切缘阴性，肝门部淋巴结1/6枚见癌转移，pT4N1M0。
术后辅助治疗
术后1周起口服单药卡培他滨预防性化疗，共8周期。
基因检测基因突变：RET、AKT1、MTOR、RB1、BRAF、ROS1；微卫星不稳定性高（MSI-H），TMB-H（90.2muts/Mb），PD-L1（22C3）阴性。
一线治疗
年7月再次出现梗阻性*疸，影像学提示吻合口复发，腹膜后淋巴结转移。予PTCD（经皮肝穿刺胆管引流）下金属支架植入，术后给以信迪利单抗mgq3w，共9周期。期间CA直线下降（图2），影像学可评估的后腹膜淋巴结逐渐缩小，失去活性，疗效评价持续完全缓解（CR；图3，图4）。
图2.患者治疗后CA变化
图3.信迪利单抗治疗5个月后，与治疗前影像学比较
图4.信迪利单抗治疗26个月后，于年12月复查结果：持续无瘤状态（NED）
总结
胆道恶性肿瘤（biliarytractcancer，BTC）的辅助治疗一直缺乏公认的标准方案，年一项包含20项研究近例BTC患者的Meta分析显示，术后辅助化疗对患者有潜在的生存获益，尤其是对于淋巴结阳性以及R1切除的高危型患者[1]。而年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）会议最新公布的BILCAP研究显示，在接受根治性切除手术的胆道肿瘤患者中，卡培他滨术后辅助化疗较单纯观察明显延长患者总生存时间及无瘤生存时间，证实了胆道恶性肿瘤术后辅助化疗的积极意义。pCCA的术后辅助化疗决策，需要结合肿瘤的生物学特性和患者的特征综合衡量。R1切除及淋巴结阳性是术后复发的高危因素，可能是术后辅助化疗的潜在受益人群。本案例中的患者术后病理示区域淋巴结阳性，应用卡培他滨进行辅助化疗，但是术后9个月即出现了吻合口的复发转移。
在胆管癌的晚期治疗药物方面，最新版NCCN指南1类推荐吉西他滨联合顺铂（GP）为一线治疗方案。吉西他滨联合替吉奥或白蛋白结合型紫杉醇也显示出一定疗效，但是总体来说传统化疗疗效仍非常有限。二线治疗以氟尿嘧啶为基础，目前无标准方案。
近年来PD-1/PD-L1单抗临床效果不俗，已经被批准用于多种肿瘤的治疗。版NCCN指南推荐高度微卫星不稳定（MSI-H）的晚期胆管细胞癌患者一线可选择帕博利珠单抗治疗。在整个胆管癌患者群体中，5%左右的患者为微卫星不稳定型。该亚型患者对PD-1抗体的效果非常好。所以对胆管癌患者，确定是否为微卫星不稳定型非常重要。
专家点评
严盛教授主任医师博士生导师浙江大医院肝胆胰外科肝移植中心副主任中华医学会外科学分会外科手术学学组委员国家卫生与计划生育委员会加速康复外科专家委员会委员兼秘书长中国医师协会外科医师分会加速康复外科专家委员会委员兼秘书长中国医师协会器官移植医师分会委员中国医师协会胰腺病专业委员会胰腺癌专业委员会（学组）委员国家卫生计生委器官移植医师培训教材编写专家委员会委员中国医师协会外科医师分会机器人外科医师委员会委员中国医师协会外科医师分会微创外科医师委员会委员中国医师协会内镜医师分会腹腔镜专业委员会委员肝胆胰外科ERAS专业委员医院学会消化外科专业委员会委员
肝门部胆管癌是一种恶性程度很高的肿瘤，约占所有胆管癌的50%~70%，常发生于肝左、肝右胆管交界处。其恶性程度高，预后差，手术是唯一可能治愈的治疗方法，但大多数患者被发现时往往已是中晚期，从而导致手术难度增加甚至丧失手术机会，并易出现切除后早期复发。因此，其术后的辅助治疗以及复发后的治疗具有重要意义。
信迪利单抗是信达生物与国际制药巨头礼来合作的中国PD-１抑制剂，在既往的数据中，信迪利单抗的安全性与其他获批的PD-1单抗一致，年在中国获准用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤的治疗，其在各个瘤种的临床治疗及临床试验中展示了不俗的成绩，且相比进口药物更具价格优势。在既往的研究中，人们通常认为，对于晚期胆道恶性肿瘤的治疗，仅使用PD-1单抗似乎效果并不理想。大家似乎更倾向于靶向和免疫的联合。但是，在本案例中，患者在一线应用信迪利单抗后，疗效十分显著，患者用药1月后CA明显下降，疗效达到CR。截止到目前，患者维持CR时间已经达到26个月。这提示我们，对于胆管癌患者，单药PD-1治疗似乎同样具有显著的疗效。除了从可以减少药物副反应的角度考虑外，单药PD-1方案同样可以极大地减轻患者的经济负担。但是，对于获益人群的选择需要我们进一步研究并进行综合考量。
参考文献[1]HorganAM,AmirE,WalterT,etal.Adjuvanttherapyinthetreatmentofbiliarytractcancer:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JClinOncol,,30(16):-.
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