作者：张铃福,修典荣
文章来源：国际外科学杂志,,47(06)
摘要肝内胆管细胞癌(ICC)起源于二级胆管以上的肝内胆管上皮细胞，其生物学行为和治疗方式不同于原发肝癌。手术治疗仍然是目前最有效的治疗手段，微创技术、联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术、区域淋巴结清扫以及肝移植是ICC手术治疗领域的重要进展。对传统检查手段的深入挖掘，包括术前增强CT、肿瘤标志物、白蛋白、血小板等，使可切除ICC的术前评估更全面，并对术后辅助化疗和新辅助化疗的筛选提供了进一步分层的依据。随着分子生物学的进步，大量针对ICC靶向治疗及免疫治疗的临床试验正在开展，并可见靶向治疗和免疫治疗的有效报道，然而尚无专门针对ICC的靶向药物获批应用。总之，随着对ICC生物学行为认识的深入，手术方案和综合治疗均有个体化治疗的趋势。
肝内胆管细胞癌(Intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC)起源于二级胆管以上的肝内胆管上皮细胞，是发病率仅次于肝细胞癌的原发肝癌，近年来发病率有升高趋势。在过去10年中，随着组织病理学和影像技术的进步，ICC的术前评估越来越全面，分子生物学技术尤其是二代测序的进步和广泛应用，对ICC发病机制和生物学行为的认识越来越深刻。根治手术是ICC最主要的治疗方法，肝移植、化疗及新辅助治疗长期以来存在争议，随着对其生物学行为认识的进步，对上述治疗方法的认识也在改变，靶向治疗和免疫治疗也在探索应用。本文回顾ICC生物学行为的评估方法及传统治疗方法的优化，同时探索基于生物学行为的靶向治疗和免疫治疗，以期为临床决策提供参考。1 肝内胆管细胞癌的手术治疗
根治性切除是目前ICC最有效的治疗手段，随着微创技术的日趋成熟，腹腔镜下ICC根治术在术后疼痛、恢复时间和肿瘤学方面均取得了满意的效果。但在操作过程中还需慎重，对位于肝脏表面的较大ICC须避免碰触肿瘤以减少术后种植转移的风险；一般主张对ICC行规则性肝切除，术前CT和术中超声是常用的评估手段，其技术比较成熟，然而在腔镜下对肿瘤的定位和断面评估较开腹手术困难，尤其是对合并胆管汇合异常的左半肝切除术，在右后叶胆管汇入左肝管的情况下准确定位汇入点至关重要，一方面需要术前仔细研读磁共振胰胆管成像；另一方面术中需找好局部解剖参照，近年来荧光技术的引入，一方面可以通过正反染等技术更精确地定位肿瘤所属肝段；另一方面其三维显色的特点让评估断面更全面，对存在上述解剖异常的胆管也可以提供直观指引，已经逐渐开始普及应用。
肝硬化背景、大血管浸润、多发病灶及肿瘤所致*疸等常导致肝切除术后残肝功能不足。面对上述挑战，一方面，在精细评估术前影像及改进手术技术的基础上，使保留单肝段的极限肝切除手术得以尝试，对第二肝门受侵的复杂肝切除手术得以开展并优化，手术安全性方面取得了满意的结果；另一方面，对于通过上述精确评估后剩余肝脏体积仍然不足的患者，二步肝切除法作为短期增加剩余肝体积的重要策略被尝试，最常用的方法是术前门静脉栓塞，近年来联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术的应用提供了另一种更快速的增加剩余肝体积的方法，然而其安全性还有待改进。
笔者单位对剩余肝脏体积不足的ICC患者采用腹腔镜下联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术，初步结果表明此法能快速增加剩余肝脏体积，术后恢复快，值得探索。也有少数研究支持在ICC中采用肝移植的治疗方法，尤其对于合并肝硬化的患者，文献报道最好的5年生存率可以达到73%，但上述患者都是单发直径2cm以内的肿瘤，对于直径大于2cm的肿瘤或多发瘤，5年生存率则较差。
ICC根治术后复发率高，且复发病灶主要位于肝内，复发患者如何治疗缺乏明确标准，一般认为根治术后复发间隔长是复发再手术的重要指标，对首次根治术后3个月或6个月以上复发的患者选择再次手术可以获益。
从更大范围的研究结果来看，虽然在肿瘤负荷大的患者中根治手术可以安全实施，但很多患者在手术时远处可能已存在微转移灶，也仅在少部分根治性切除患者中可以取得良好效果。与原发肝癌不同，目前针对ICC多主张联合淋巴结清扫。鉴于术前影像不能有效评估淋巴结转移情况，目前高质量的研究也逐渐得出共识，一方面认为应常规清扫局部淋巴结，并在淋巴结清扫质控方面明确规定清扫6枚以上淋巴结；另一方面，对局部淋巴结的界定及清扫范围给出建议，即肿瘤位于左半肝，则区域淋巴结包括膈下淋巴结、肝门淋巴结和肝周韧带淋巴结，肿瘤位于右半肝，则区域淋巴结包括肝门淋巴结、十二指肠周围韧带淋巴结和胰腺周围淋巴结。
虽然常规淋巴结清扫不能对ICC提供明确的治疗作用，但其对于评估预后及指导术后辅助治疗的选择提出了参考依据。如何在术前选择根治手术效果好的患者以及如何减少根治性切除后复发是手术治疗的研究方向，目前也取得了一定的成效，这主要体现在通过在传统手术指征的基础上引入新的评估指标，以及在术后病理评估的基础上筛选手术后的辅助治疗评估指标，使手术治疗越来越精细。
2 生物学行为的评估方法
对组织病理学、术前影像学以及血液学指标的深入挖掘，不仅使术前诊断更精确，而且能够对术前可切除性患者进一步分层，筛选出根治手术效果好的患者。ICC从大体上可以分为4型，肿块型、管周浸润型、管内生长型以及混合型，不同大体形态的ICC可能存在不同的细胞起源、组织病理学特征以及不同的致癌因素，并表现出不同的生物学行为。一般认为管内生长型预后最好，管周浸润型预后最差。而肿块型又可根据组织病理特征分为小胆管型和大胆管型，一般认为小胆管型预后较好。通过对传统CT技术的深入挖掘，也发现了评估肿块型ICC预后的重要CT影像特征，一般认为明显的动脉期强化是肿块型ICC预后良好的重要参数。
除了肿瘤本身的特点外，术前血清白蛋白水平、中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板计数以及CA19-9数值是ICC根治术后预后相关的重要术前血液学指标，通过上述血液学指标的联合应用，对可切除ICC的预后有很好的术前筛选作用，这也为术后辅助治疗的评估提供了分层依据。结合术前肿瘤大小与血液学指标的研究也支持术前综合评估对可切除性ICC的预后预测价值。
3 化疗
传统上对于ICC根治术后辅助化疗存在争议，主要问题在于既往研究资料研究对象不同质，既包括了ICC，也包括了肝外胆管癌，另外淋巴结转移状态也存在差异。实际上对根治术后有淋巴结转移的ICC患者选择辅助化疗可以改善预后，这提示要解决术后辅助化疗获益的争议需要更精细的分层，并在此基础上开展多中心随机对照研究。新辅助化疗作为ICC的尝试，目前还主要在不可切除ICC中开展，取得了一定效果，使部分患者降期为可切除；对于新辅助化疗有效，即使化疗后仍不可根治切除的患者，肝移植也可以为部分患者提供生存获益。鉴于术前新辅助化疗从理论上对降期及减少术后复发的合理性，是否可以在上述术前可切除ICC分层后预后差的患者中开展对照研究值得探讨。
4 分子生物学进展及靶向治疗与免疫治疗
在发病机制方面，测序技术在ICC的应用揭示出ICC在基因突变或表达方面存在大量共有突变或异常表达，但在同一肿瘤中也存在明显异质性；一方面，普遍存在的共有胚系突变或体细胞突变为靶向治疗或免疫治疗提供了干预机会；另一方面，普遍存在的肿瘤内异质性也为上述治疗方法的有效性起到了阻碍作用。
随着表皮生长因子和血管内皮生长因子(Vascularendothelialcellgrowthfactor,VEGF)等相关靶向治疗在非小细胞肺癌和肝细胞肝癌等的成功应用，开始探索其在胆道恶性肿瘤中的效果，初期结果显示表皮生长因子受体(Epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)靶向治疗或联合EGFR靶向和吉西他滨＋奥沙利铂化疗的治疗方案可以改善晚期胆道恶性肿瘤的预后，然而随后的临床对照研究均证实了其无明显生存获益，VEGF等相关靶向治疗也没有取得预期的效果，EGFR和VEGF等传统作用靶点在ICC靶向治疗方面基本失败。
这提示ICC可能有其特有的基因突变模式，研究显示即使在胆道恶性肿瘤中ICC也不同于其他肝外胆道恶性肿瘤,ICC在分子生物学层面表现为不同于其他恶性肿瘤的突变亚型和免疫亚型，而且不同分型要么与预后相关，要么包括可能的治疗靶基因，这为预后的判断、靶向治疗或免疫治疗的选择提供了进一步分层的依据和基础。IDH1/2和FGF2基因是ICC中突变率最高的基因，目前正在开展临床试验。
针对ICC中发生率低的突变或染色体改变，如RAF突变、NTRK易位、ROS1融合和BRAC1/2突变可见有效治疗的个案报道，并有针对BRAF突变的临床试验在开展。另外，ICC中的染色质修饰基因ARID1A、ARID1和BAP1虽然发生率高，然而目前尚无靶向药物可用。
随着免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂在实体肿瘤的成功应用，在部分ICC患者中也同样显示了其有效性。一般认为同其他实体肿瘤一样，MMR突变及肿瘤突变负荷是ICC中免疫检查点治疗有效的重要筛选指标。虽然ICC中MMR突变发生率不高，为5%左右，但程序性死亡配体1的表达却高达60%以上，这为免疫治疗的应用提供了希望。
总体来看，近10年来二代测序的广泛开展，发现了大量与ICC发病相关的突变，且上述突变常为共同突变，为进一步靶向治疗提供了突破点。然而，目前还尚无针对ICC的靶向药物获得批准进入临床，二代测序所带来的对ICC的精准描述能否最终带来精准治疗还有待临床试验的证实。
5 小结
总之，上述术前手术治疗筛选方法的出现必将为ICC的手术治疗提供精细化的评估流程，当然其广泛采用还需要前瞻性的数据支持。随着对ICC生物学行为认识的深入，手术方案和综合治疗均有个体化治疗的趋势。
参考文献
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