当前还没有特定的靶向药物针对胆管癌批准上市。临床在研的项目已经非常拥挤，大多数为激酶或受体小分子抑制剂，但均未取得突破。
胆管癌是指原发于肝管的恶性肿瘤（Biliarytractcancers，BTC），包括肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC，ICCA），肝外胆管癌（extrahepaticcholangiocarcinoma，ECC,ECCA），胆囊癌(gallbladdercancers)和壶腹癌(ampullarycarcinomas)。
胆管癌靶向免疫治疗临床数据部分汇总：
药物
靶点
临床数据
埃罗替尼
EGFR
l单药治疗42例晚期CCA结果显示，6个月无病进展生存率为17％1。
l埃罗替尼联合贝伐珠单抗的多中心Ⅱ期研究发现，联合用药可延长无病进展生存期(PFS)，但对CCA的总体生存期(os)并无改善旧2。
l此外，埃罗替尼联合吉西他滨加奥沙利铂(gemcitabineandoxali．platin，GEMOX)并未显著改善CCA患者的总体生存，反而增加毒副作用的发生率3。
帕尼单抗
EGFR
lHezel等4筛选了28例野生型KRAS基因胆管癌病人纳入帕尼单克隆抗体联合化疗的临床研究，其研究结果显示：帕尼单克隆抗体联合化疗的总体有效率为50%，总体生存时间为20.3个月。
l而另一项没有筛选野生型KRAS基因的类似临床研究中帕尼单克隆抗体总体有效率为31%，总体生存时间为12.9个月5。
l但最近一项纳入了89例病人的更大样本的随机临床研究否认了这种可能性，其研究结果显示：帕尼单克隆抗体并不能提高野生型KRAS胆管癌病人的生存率6。
贝伐珠单抗
VEGFR
l一项贝伐珠单抗联合GEMOX治疗CCA的研究显示，35例人组患者的6个月PFS为63％，中位PFS是7个月，中位OS为12．7个月，但34％的患者出现肝功减退、凝血异常等不良反应7。
西地尼布
VEGFR1/2/3
c-KIT
PDGFRA/B
l例病人的Ⅱ期临床随机对照研究结果显示：西地尼布联合吉西他滨或顺铂的治疗方案相对单纯化疗方案并未能提高进展期胆管癌的无进展生存率8。
瑞格菲尼
VEGFR1/2/3
TIE-1/2
RAF-1
BRAF
KIT
RET
PDGFR
FGFR…
l37例患者接受了瑞戈非尼单药治疗，其中28例疗效评价为有效，既往均接受过吉西他滨/顺铂化疗。患者平均年龄为62.5岁。对于所有37例患者，中位PFS为3.55个月，mOS为5.55个月，12个月时存活率为42％，18个月时存活率为38％。最常见的毒性为高血压、低磷血症、手足综合征和血清胆红素升高9。
曲妥珠单抗
HER2
l有一例病例报道显示，曲妥单抗对HER2高表达的胆囊癌疗效良好，但尚无针对CCA的相关研究报道10。
依维莫司
MTOR
l用mTOR抑制剂依维莫司联合吉西他滨加顺铂治疗CCA和胆囊癌，I期临床研究显示客观有效率60％，不良反应可控11。
司美替尼
MEK
l既往的研究研究表明，司美替尼对手术后和放疗后的晚期CCA具有治疗作用，28入组的患者中位PFS为3.7个月，中位0S为9.8个月12。
BGJ
FGFR
l对存在FGFR突变的胆管癌病人的疾病控制率高达82％13
派姆单抗
PD-1
l年5月23日，FDA加速批准PD-1抗体Keytruda用于MSI-H或者dMMR类型的多种实体瘤，入组位患者，经过MSI检测或者MMR检测确定为MSI-H类型或者dMMR类型，包含肿瘤类型：结直肠癌、子宫内膜癌、胆管癌、胃癌或者胃食管结合部肿瘤、胰腺癌、小肠癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、腹膜后腺癌和小细胞肺癌，总体ORR：39.6%（非肠癌ORR：46%）14
胆管癌的可靶向分子机制
随着测序技术快速发展和普及，越来越多的证据显示胆管癌含有丰富的可靶向致癌突变(actionablealterations)。靶向疗法在胆管癌患者中越来越引起人们的重视。虽然还没有靶向药物获批，但多项临床试验正在开展，初步试验结果非常积极，有望给患者带来进一步的治疗选择和获益提升。
FGFR融合突变
最近多个来源的测序结果显示，肝内胆管癌（ICC）有高达11-45%的患者含有FGFR2融合突变[1]。融合突变的结合蛋白包括ARID1A-、PBRM1-、TP53-等。MSKCC的万人测序数据中报道了24例FGFR2融合突变的患者，其中胆管癌有18例（总共例），占FGFR2融合突变总数的75%[6]。可见FGFR2融合突变在胆管癌中相对高度富集。
最早报道FGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂(TKI)在ICC上的应用来自诺华的BGJ(infigratinib)。体外酶活显示BGJ活性较高，IC.4nM。详细的FGFRTKIs临床试验进展情况见以前的列表[7]。
二期临床招募了34名ICC患者(NCT)，其中包括FGFR2的融合突变有28个，FGFR2点突变，2个，FGFR2过量表达，3个，FGFR3过量表达，1个。所有患者均接受过一线化疗。平均治疗天后，有8例患者达到部分应答，应答率22%。应答患者全部为FGFR融合突变[8]。
与其它的TKI一样，FGFR2患者的耐药突变限制了FGFRTKI长期临床获益。GoyaL等人在3例经过BGJ治疗的ICC患者中，结合组织活检和液体活检（cell-freeDNA(cfDNA),或circulatingtumorDNA,ctDNA）的检测手段，详细的报道了FGFR耐药突变发生的过程[9]。FGFR2VF门控突变(gatekeepermutation)在3例患者中均有出现。同时，我们也可以看到液体活检ctDNA独特的优势。ctDNA液体检测能够在更多的患者中获得耐药突变信息，如表中第3例患者，在组织样品难以获得时，液体活检仍旧能够获得我们需要的耐药突变信息。
ctDNA还能够获得更加丰富，全面的突变图谱。如图中第1，2例患者，组织活检只检测到1-2个耐药突变，而液体活检分别检测到了5个耐药突变，并且均覆盖了组织检测获得的突变类型[8]。
GoyalL等人对3例患者的耐药突变分析临床实践代表了未来更加个性化靶向疗法发展的趋势。特别是对于像FGFR小分子抑制剂来讲，我们有较多的候选药物，其中有些FGFRTKI就能够有效地克服BGJ产生的耐药突变。
IDH1及IDH2突变靶向药物
不同的研究组报道的IDH1/IDH2突变比例差异较大。在ICC中，有以下几种比例，19%，36%，4.9%。其中来自中国的研究报道只有4.9%。Agios报道有25%。总体来说，这个突变比例还是蛮高的[1]。
总结以前的报道，IDH突变在胆管癌有以下几个特点：
IDH1突变多于IDH2突变；
IDH1的热点突变位于R，而IDH2的热点突变位于R；
ICC中突变比例高于ECC；
IDH1/2突变后失去正常的酶活性，而产生新的活性，从而能够产生致癌的代谢物2-羟基戊二酸酯（2-hydroxyglutarate(2-HG)）。2-HG能够在肿瘤或者血液中被检测到，可以作为临床试验的PD指标之一。
今年8月1日，FDA刚刚首次批准了IDH2的抑制剂enasidenib用于治疗复发难治的急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）。这也是代谢调控第一个获批的靶向药物[9]。IDH2突变在AML大约占15%。
至少有4个一期临床试验正在ICC的IDH1或IDH2的患者中开展。
Agios的IDH1抑制剂AG-在一期剂量递升的20个患者参与的临床试验中，有一例部分应答，11例病情稳定(stabledisease)。所有应答的患者，血液中2-HG含量均下降明显[1]。初步数据显示，AG-单用应答率偏低，可能只有个位数，但超过50%的患者病情稳定，将来的临床试验也许应该加一个联用的队列，比如与标准化疗联用。
其它的几个IDH1/2的抑制剂在胆管癌中的临床试验也正在开展，不久的将来应该有数据报道。
TRK融合突变
TRK融合突变在ICC比较少见，但占有一定的比例。如RABGAP1L–NTRK1融合突变在ICC报道过[1]。而在LOXOOncology今年ASCO公布的55个TRK融合突变的篮子临床试验中，有两例胆管癌患者，至少有一例有良好的反应[11]。显示TRK融合突变在在胆管癌是一个有效的可靶向靶点。
其它突变
ALK与ROS1融合突变在胆管癌中也有报道[1]。以前经常介绍的ALK及ROS1酪氨酸激酶抑制剂应该能够带来获益。鉴于患者数量和比例均不高，对于胆管癌不太可能单开临床试验来证明ALK或ROS1抑制剂的活性。这种情况要么标签外（offlabel）直接使用ALK或ROS1的抑制剂，要么等待将来的篮子试验能够包括胆管癌的患者。
至于其它的靶点，如抗血管生成，EGFRamp、WNT/a-catenin、Hedgehog、HGF/c-MET，在胆管癌中也有报道，但这些途径大多可以在大部分肿瘤类型中都有发生，在胆管癌中的以往的多个临床试验表明有效性有限，个人不是非常看好它们的潜力。
胆管癌的免疫疗法
胆管癌中含有较高的突变负荷。相应地，最近获批的MMR或MSI突变在胆管癌中不低。有数据显示，MSI-H在GBC中占5%，ECC中为5-13%，ICC中为10%。MMR数据更高，但有待进一步确认[1]。
在Keytruda非组织依赖的临床试验中，共招募名患者，其中有3名胆管癌患者，占2%。非结直肠癌的59名患者，包括3名胆管癌患者，ORR为46%，高于其它肿瘤类型的免疫疗法单用的平均值。
在另外的胆管癌患者群体的KEYNOTE-28（NCT）临床试验中，37/89名患者PD-L1的表达为阳性（≥1%）。24名符合评价标准的患者，4名有部分客观应答，ORR为17%，另有4名患者病情稳定。显示胆管癌的免疫疗法应答率接近平均值。
Keytruda与化疗组合FOLFOX的联合疗法的临床试验也正在进行，应该是最有潜力获得持久获益的机会（NCT）。拭目以待。
小结
非小细胞肺癌一直是可靶向突变最为丰富的肿瘤类型，包括EGFR敏感突变、ALK融合突变、ROS1融合突变、RET融合突变、BRAF突变、c-MET过量表达及exon14剪切子突变等等。肺癌靶向药研发一直也是进展最快的。
越来越多的证据表明，胆管癌，特别是内生胆管癌ICC也是可靶向突变较为丰富的肿瘤类型。（是不是仅次于肺癌，还有待进一步验证，但比例的确远高于平均值）。传统上，由于胆管癌患者相对较少，临床试验进展也相对缓慢。但FDA现在大力支持崭新的篮子临床试验，以及以MSKCC为代表的大规模肿瘤测序进展（年10月最新数据名患者）有望大大克服患者较少的难关。
免疫疗法在胆管癌上也有接近平均值的应答率，有望大大改善一线化疗后无药可用的窘境。
我们有理由乐观的预测，不久的将来，会有更多的靶向药，免疫疗法获批用于胆管癌患者，大幅提高患者的生存获益。癌症三王当中，胆管癌有望最先摘帽，不再为王。
数据来源：药时代
参考文献
NewHorizonsforPrecisionMedicineinBiliaryTractCancers.ValleJW，et.al.,CancerDiscov.Sep;7(9):-.doi:10./-.
肝胆管外科的发展方向。*志强。外科理论与实践,,16(4):-
TwoconsecutivephaseIIstudiesof5-fluorouracil/leucovorin/mitomycinCandofgemcitabineinpatientswithadvancedbiliarycancer.RadererM,et.al.Oncology;56:–80.
Cisplatinplusgemcitabineversusgemcitabineforbiliarytractcancer.ValleJ,et.al.NEnglJMed;:–81.
Biliarycancer:intrahepaticcholangiocarcinomavs.extrahepaticcholangiocarcinomavs.gallbladdercancers:classificationandtherapeuticimplications.AhnDH,Bekaii-SaabT.JGastrointestOncol.Apr;8(2):-.doi:10./jgo..10.01.
Mutationallandscapeofmetastaticcancerrevealedfromprospectiveclinicalsequencingof10,patients.ZehirA,etal.,NatMed.Jun;23(6):-.doi:10./nm..
肿瘤融合基因突变靶向药物最新进展，药时代，-06-09.
Aphase2studyofBGJinpatients(pts)withadvancedormetastaticFGFR-alteredcholangiocarcinoma(CCA)whofailedorareintoleranttoplatinum-basedchemotherapy.JavleMM,etal.GastrointestinalCancersSymposium,JClinOncol34,(suppl4S;abstr).
PolyclonalsecondaryFGFR2mutationsdriveacquiredresistancetoFGFRinhibitioninpatientswithFGFR2fusion-positivecholangiocarcinoma.GoyalL,etal.CancerDiscov;7:–63.