摘要
胆管癌作为预后最差的几种肿瘤之一，目前还缺乏较好的治疗方法。应用NGS平台测序显示，多数胆管癌具有可用靶向药物的驱动基因突变，根据胆管癌基因突变的不同类型给予对应的个体化治疗或可成为治疗胆管癌的新策略。
概述
胆管癌常常诊断时已为晚期且进展迅速，目前临床治疗方法有限。除胆囊癌以外的胆管癌既往根据其发病的部位分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，近年间越来越多的研究表明胆管癌可以根据其分子学特征进行再分类。测序分析发现了很多在胆管癌中的常见的驱动基因突变，这些基因之间也有着复杂的相互作用关系。虽然发现了这些基因的改变，但这些基因突变与疾病的疗效及预后关系尚不是十分清楚，一些基因例如FGFR2、IDH1、HER2、NTRK融合在很多其他肿瘤的治疗效果已经得到确认，但在胆管癌中的前瞻性研究也正在进行中。所以十分有必要针对这部分患者进行基因测序，有望发现治疗靶点及预后的生物标记物。
方法及结果
本研究共入组例患者，其中78%为肝内胆管癌，22%为肝外胆管癌，肝内胆管癌最常见的基因突变为IDH1(30%)、ARID1A(23%)、BAP1(20%)、TP53(20%)及FGFR2融合基因(14%)。KRAS、SMAD4和STK11基因突变更常见于肝外胆管癌，IDH1、BAP1、TP53和FGFR2融合基因突变更常见于肝内胆管癌，BAP1突变和FGFR2融合基因仅见于肝内胆管癌（图1）。存在互相排斥现象的基因突变包括TP53:IDH1、IDH1:KRAS、TP53:BAP1、IDH1:FGFR2；常共同出现的基因突变为TP53:CDKN2A、SMAD4:KRAS、TP53:CDKN2B。研究还针对原发肿瘤组织和转移肿瘤组织的样本基因做了比对，结果显示并没有明显的区别。
总计有（81%）的患者接受了化疗作为一线治疗方案，80%化疗方案为吉西他滨联合顺铂，其他还有包括FOLFOX、卡培他滨和吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇等方案。最终研究结果显示当患者肿瘤具有CDKN2A/B、MDM2及ERBB2扩增的局部进展或转移性胆管癌患者的无进展生存期更短（图2），其他基因包括IDH1、FGFR2、BAP1、ATM、ARID1A、TP53并未显示与预后相关。具有CDKN2A/B(n=18,P=0.),ERBB2(n=9,P=0.)和KRAS(n=21,P=0.)突变的局部进展或转移的患者的总生存期更差。根据OncoKB体突变基因分类，研究组中47.6%的患者检出了至少一个潜在的治疗靶点达到3B级及以上标准的用药突变。
研究中有25（16%）例患者接受了与基因突变对应的靶向治疗，其中13例接受IDH1抑制剂治疗，6例接受FGFR抑制剂治疗，2例接受HER2靶向治疗（其中一例联用EXH2抑制剂，一例联用ERK抑制剂），还有1例患者接受多靶点激酶抑制剂索拉菲尼。25例患者中有16例（64%）在接受靶向治疗后获得了明确的临床获益。
图1.例胆管癌的基因突变情况
图2.具有CDKN2A/B、MDM2及ERBB2扩增的局部进展或转移性胆管癌患者的无进展生存期更短
点评
胆管癌作为预后不良且基因多样性的一种肿瘤，当检出CDKN2A/B和ERBB2基因突变时，提示患者预后不良。接近一半的患者都检出了可以应用靶向药物的基因突变，因此对于胆管癌这样一种恶性度高、当前缺乏有效批准药物的肿瘤来说，基于NGS平台的测序可以为患者提供个体化治疗方案，这无疑将会为胆管癌治疗带来巨大突破。
参考文献
ComprehensiveMolecularProfilingofIntrahepaticandExtrahepaticCholangiocarcinomas:PotentialTargetsforIntervention.ClinCancerRes.May30
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