年，pemigatinib（选择性成纤维细胞生长因子受体FGFR抑制剂）和ivosidenib（异柠檬酸脱氢酶1抑制剂）在胆道肿瘤精准治疗的舞台上无疑是最闪亮的两颗新星。
年4月17日，pemigatinib获得FDA审批用于FGFR2基因融合或其他重排变异的局部晚期或转移性胆管癌患者。FGFR突变在肝内胆管癌中占比15~20%。
图一肝内胆管癌常见生物标志物[1]
年6月，发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上的III期临床试验ClarIDHy的结果显示[2]，ivosidenib治疗IDH1基因突变的化疗后进展的胆管癌患者取得显著临床获益。基于此，NCCN指南推荐ivosidenib用于IDH1突变胆管癌患者的二线治疗（图二）。IDH1突变在肝内胆管癌中占比15~20%。
图二NCCN指南推荐的系统治疗方案
在这期文章中，基于近日发表在Journalofhepatology和BritishJournalofCancer上的两篇综述[1,3]，小编为大家带来胆道肿瘤靶向和免疫治疗相关的最新研究进展及未来展望。胆道肿瘤的诊疗现状
胆道肿瘤在消化系统肿瘤中占比约3%，恶性程度较高，整体5年生存率仅为5~15%。目前为止，手术是胆道肿瘤唯一的治愈方案，然而，由于初期症状隐匿，仅有约20%的患者在确诊时可以进行手术治疗,并且手术治疗后的复发率较高，5年生存率不足50%。对于不可手术的或转移性的胆管癌患者，仅能进行系统治疗。目前的系统治疗以化疗方案为主，但这些患者的中位生存期仅为6~18个月。随着二代测序技术的普及和精准医疗水平的提高，新的治疗方案，尤其是以生物标志物为导向的靶向和免疫治疗，有望改善患者预后。胆道肿瘤的精准治疗
胆道肿瘤具有极大的异质性。从解剖结构来讲，胆道肿瘤可分为胆管癌（CCA）、胆囊癌（BGC）和壶腹癌（AVC），而胆管癌又可以进一步分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）。肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌各自具有不同的基因变异特征（图三），这也给胆道肿瘤精准治疗药物的开发带来挑战。图三胆道肿瘤的分子变异图谱[4]肝内胆管癌中，存在较多的FGFR和IDH基因突变，目前胆道肿瘤中正在进行的II期和III期临床试验，也主要针对具有这些突变的患者（表一）。表一用于FGFR或IDH突变胆道肿瘤的临床试验[3]FGFR抑制剂成纤维细胞生长因子受体FGFR家族包含了FGFR1-4四种跨膜受体络氨酸激酶（FGFR5不含胞内络氨酸激酶结构域，故不在讨论范围内）。FGFR受体激活后，通过调节PI3K、JAK-STAT及MAPK/ERK等通路调控一系列重要的细胞功能（图四）。图四FGFR受体的功能[1]FGFR基因突变广泛存在于几乎所有肿瘤中，总体突变频率7.1%，其中约49%为FGFR1基因突变，26%为FGFR3突变，19%为FGFR2突变。与其他肿瘤不同的是，肝内胆管癌的FGFR突变频率为15~20%，并且绝大多数都发生在FGFR2基因上，其突变类型又以重排和融合为主。FGFR2被发现经常与BAP1基因发生共突变，并且患者表现出较好的预后。目前，有多个选择性的FGFR抑制剂在临床实验中表现出初步的安全性和有效性（表二），其中pemigatinib、infigratinib和futibatinib这三种药物正在进行III期临床试验，用于探索一线治疗晚期胆管癌的疗效（表一）。表二FGFR抑制剂临床试验进展情况[1]IDH抑制剂异柠檬酸脱氢酶IDH1和IDH2分别位于细胞质和线粒体中，是三羧酸循环的重要组成部分，在能量代谢中发挥重要作用。发生在IDH基因上的功能获得性突变可造成有害代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）在体内积累，引起组蛋白和DNA甲基化状态变化，阻碍正常细胞分化并促进肿瘤的发生发展（图五）。图五异柠檬酸脱氢酶的功能[1]IDH基因突变在血液肿瘤、胶质瘤和肉瘤也较为常见。在胆管癌中，IDH1基因比IDH2基因突变的频率更高，并在非肝吸虫和肝炎相关的肝内胆管癌中较为常见。目前，多个靶向IDH的抑制剂正在包括胆管癌在内的多个癌种中进行临床试验。与此同时，由于IDH1/2突变的细胞会表现出同源重组修复缺陷（“BRCAness”表型），利用PARP抑制剂的合成致死效应治疗IDH1/2缺陷胆管癌患者的II期临床试验也正在进行中（表一）。免疫检查点抑制剂在胆道肿瘤中进行的PD-1抗体单药治疗结果并不是非常乐观。在II期临床试验KEYNOTE-中，例经治的晚期胆道肿瘤患者使用帕博丽珠单抗治疗，客观缓解率（ORR）仅为5.8%，中位无进展生存时间（mPFS）为2个月，中位生存时间（mOS）为9.1个月，与PD-L1表达状态无关。不过，dMMR/MSI-H可能是胆管癌免疫治疗的一个有效的分子标志物，其在胆管癌中占比约为1-3%。KEYNOTE-研究中，22例dMMR/MSI-H的胆管癌患者的ORR达到了40.9%，mPFS为4.2个月，mOS为24.3个月。表三KEYNOTE-研究dMMR/MSI-H亚组疗效数据[5]
目前，多个免疫检查点抑制剂与化疗药物的联合疗法正在进行临床试验（TOPAZ[NCT]，KEYNOTE-[NCT]和ABC-09[NCT]等，详见参考文献3-Table4）。其他潜在的药物靶点胆管癌中存在较多的潜在药物靶点（表四），除了前文提到的FGFR2融合和IDH1突变之外，HER2扩增、BRAFVE和BRCA基因突变等也是在其他癌种中较为成熟的分子标志物，但相应的靶向药物在晚期胆管癌中的疗效还有待进一步评估。表四胆管癌中的药物靶点[3]
在胆道肿瘤中正在进行的靶向药物试验如表五所示。表五胆道肿瘤中其他靶点相关临床试验[3]
后记
胆道肿瘤是一类异质性较强，恶性程度较高的消化系统肿瘤。今年，pemigatinib和ivosidenib这两款靶向药物登上胆道肿瘤的舞台，也标志着胆道肿瘤精准治疗时代的来临。虽然FGFR2融合/重排和IDH1基因突变仅存在于一小部分患者，但我们相信，随着医学研究的不断深入，胆道肿瘤的精准治疗将不断发展，让更多的患者受益。华梵安?（基因）
——助力胆道肿瘤精准治疗
华梵安?肿瘤个体化诊疗基因检测覆盖个肿瘤用药和发生发展相关的基因，可有效检测点突变、小片段插入缺失、CNV和基因融合等变异类型，并利用自主开发的生物信息学算法精准分析MSI和TMB，为靶向治疗、免疫治疗、遗传风险和预后评估提供全方位的指导。华梵安?肿瘤个体化诊疗基因检测包含了v4版NCCN指南推荐检测的FGFR2和NTRK1/2/3基因融合、IDH1基因突变、MMR通路基因及MSI状态，还包含了+种其他药物的基因检测靶点，助力胆道肿瘤的精准诊断、治疗和临床研究。（点击下图，了解华梵安?产品信息）参考文献：
[1]LamarcaA,BarriusoJ,McNamaraMG,etal.Moleculartargetedtherapies:readyfor“primetime”inbiliarytractcancer[J].JournalofHepatology,.
[2]Abou-AlfaGK,MacarullaT,JavleMM,etal.IvosidenibinIDH1-mutant,chemotherapy-refractorycholangiocarcinoma(ClarIDHy):amulticentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase3study[J].TheLancetOncology,.
[3]MarinJJG,PreteMG,LamarcaA,etal.Currentandnoveltherapeuticopportunitiesforsystemictherapyinbiliarycancer[J].BritishJournalofCancer,:1-13.
[4]ValleJW,LamarcaA,GoyalL,etal.Newhorizonsforprecisionmedicineinbiliarytractcancers[J].Cancerdiscovery,,7(9):-.
[5]MarabelleA,LeDT,AsciertoPA,etal.Efficacyofpembrolizumabinpatientswithnoncolorectalhighmicrosatelliteinstability/mismatchrepair–deficientcancer:ResultsfromthephaseIIKEYNOTE-study[J].JournalofClinicalOncology,,38(1):1-10.
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撰稿人：华大肿瘤市场部严舒琪-END-更多华大基因、生命健康领域信息扫描