肝内胆管癌（ICC）是胆道系统恶性肿瘤（BTC）的一种，具有侵袭性强、预后极差的特点。仅有30%-40%的ICC病例初诊时可接受手术治疗，大部分是不可切除的晚期疾病，传统治疗手段疗效有限，亟需建立新的晚期肝癌多学科综合诊治模式（MDT），有效提高患者生存率。本期将分享一例替雷利珠单抗联合靶向药物及传统化疗用于晚期肝内胆管癌患者并成功实现手术转化的病例。
吴应盛
副主任医师
浙江大医院
从事肝胆胰外科19载
擅长肝癌以及肝脏良性肿瘤诊段和手术治疗并对胰腺癌以及胰腺良性疾病及胆管肿瘤以及胆道结石的治疗有一定的造诣
能熟练掌握肝脏手术及胰腺手术，并参与肝移植手术余例
发表多篇文章，其中三篇被SCI收录
基本情况一般资料：患者，男，60岁。
主诉：右上腹隐痛半年。
现病史：患者半年前无明显诱因出现右上腹隐痛，无恶心呕吐、眼*尿*、腹泻便血等不适症状，医院CT示“右肝占位，恶性考虑”，遂来我科就诊。
既往史：有高血压病史；青霉素类药物皮试阳性；否认乙肝病史；否认其他慢性病史。
个人史/家族史：吸烟30年，约每日20支，戒烟2周；偶有饮酒；否认肿瘤家族史。
ECOGPS评分：0分。
实验室检查：血红蛋白95g/L，谷丙转氨酶52U/L，谷草转氨酶43U/L，肿瘤标记物：正常，乙肝阴性，其他无特殊。
肝穿刺活检：腺癌，低分化，首先考虑肝内胆管细胞癌。
免疫组化结果：Arginase-1(-),CK7(+),CK20(个别+),Muc-1(+),CDX2(+),SATB2(-),TTF-1(-),P53(-),Ki-67(60%+)。
基因检测：肿瘤体细胞变异：BRCA2p.G，TP53p.V73fs；肿瘤突变负荷：51.37mut/Mb；高度微卫星不稳定型（MSI-H）。
肝脏超声造影（-05-22）：肝IV、V段实质低回声肿块，范围约5.9*5.6cm，呈分叶状，边界可辨，内部回声不均，CDFI示其内可见血流信号。肝IV段肝内胆管扩张，较宽约0.91cm，肝门部淋巴结肿大。肿块于动脉期呈不均匀高增强，中央可见不规则低增强，整体呈快进快出灌注模式。
图1：年5月22日，转化治疗前肝脏超声造影
腹部CT（-05-24）：平扫期（A）肝V-VIII段可见团块状稍低密度影，边界清，大小49×39.6mm，肝V段肝内胆管扩张明显，腹膜后可见多发肿大淋巴结；动脉期（B）病灶呈不均匀环形强化；静脉期（C）病灶呈低密度，病灶局部与门脉右支关系密切。
图2：年5月24日，转化治疗前腹部CT平扫（A）动脉期（B）及静脉期（C）
肝胆脾MRI（-05-25）：DWI弥散相（A）示肝V-VIII段可见团块状高信号影，病灶弥散受限明显；动态增强扫描（B、C）示动脉期呈环形渐进性强化，病灶局部与门脉右支关系密切，肝门区及腹膜后可见多发肿大淋巴结影，较大者位于下腔静脉与腹主动脉之间，长径约31mm。
图3：年5月25日，转化治疗前肝胆脾MRI-DWI（A）和动态增强扫描（B、C）
诊断：1.肝内胆管细胞癌（肝内多发转移、淋巴结转移），Ⅲb期，BCLCC期，肝功能ChildPughA级（5分），ECOGPS0分；2.高血压病1级；3.轻度贫血。
治疗经过01免疫+靶向+化疗（转化治疗）根据MDT讨论及基因检测结论，经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年5月29日起至年8月24日予以“GP化疗方案（吉西他滨+顺铂）D1,D8+替雷利珠单抗mgD15+仑伐替尼8mgpoD1-D21”作为术前转化治疗方案，共计用药4个周期，癌灶大部分坏死，灶周少许存活残留，淋巴结较前缩小，疗效达到PR。
肝脏超声造影（-09-14）：肝IV段实质内见一个低回声区，范围约4.07×2.99cm，边界及周边不清，内部回声不均匀，CDFI示其内未见明显血流信号；胆管癌灶较前明显缩小；胆囊、胰腺、脾脏未见明显异常。
图4：年9月14日，给予替雷利珠单抗4周期后肝脏超声造影
肝胆脾MRI（-09-03）：DWI弥散相（A）病灶呈高信号，较大的病灶长径约19mm；动态增强扫描（B、C）示增强后未见明显强化，病灶局部与门脉右支关系密切，肝门区及腹膜后可见多发淋巴结；较前癌灶及转移淋巴结均有明显缩小。
图5：年9月3日，给予替雷利珠单抗4周期后腹部CT
02转化后手术治疗患者经替雷利珠单抗联合化疗及靶向转化治疗4周期后肿瘤大小缩小超过30%，疗效达到PR，癌灶大部分坏死，灶周少许存活残留，淋巴结较前缩小。经MDT团队再次评估后认为，患者肿瘤较前明显缩小，已具备手术条件，拟行手术治疗。年9月16日，患者行“右半肝切除术+胆囊切除术”，解剖见肝ⅤⅧ段肿瘤化疗后肿块，大小约1.5cm，突出脏面，质地硬，边界欠清。应用加速康复外科理念，患者术后6小时即进流质，无严重并发症发生，术后6天出院。
图6：年9月16日，右半肝切除术+胆囊切除术
术后病理（-09-23）：1.（右半肝）瘤床大小4.5×2.5cm，未见明确肿瘤残留；瘤床周围胆管可见低级别上皮内瘤变；2.（7、8、9组淋巴结）0/3阳性；3.（第12组淋巴结）：1/2阳性，结合病史，符合胆管细胞癌转移。4.（免疫组化结果：CK(AE1/AE3)+，CK7散在+，CK8+，CK18+，CK19+，Muc-1+，Ki-%，P53-，Arginase-1-）。
图7：年9月23日，术后病理
病例总结本例来诊时右上腹隐痛已有半年，结合当地影像学诊断为“肝恶性肿瘤，胆管癌首先考虑”，来我院后确诊为“肝内胆管细胞癌（肝内多发转移、淋巴结转移），IIIb期，BCLCC期，肝功能Child-PughA级（5分），ECOGPS0分”，经MDT讨论及患者充分知情同意并签署知情同意书后，予以“替雷利珠单抗+靶向+化疗”术前转化治疗。
患者经转化治疗4个周期后，肿瘤缩小超过30%，癌灶大部分坏死，灶周少许存活残留，淋巴结较前缩小，疗效评估达到PR，具备手术条件。患者经右半肝切除术+胆囊切除术后对症治疗，恢复良好，术后6小时即进流质，无严重并发症发生，术后6天出院。
专家点评王伟林
教授博士生导师
浙江大医院院长、副书记
浙江大学外科研究所长
浙江省肝胆胰肿瘤精准诊治研究重点实验主任
浙江省肝胆胰疾病临床研究中主任
浙江大学肝胆胰疾病精准诊治临床创新中心主任
医学人工智能浙江省工程实验室主任
医院协会副会长
中华医学会外科学分会常委
国家卫健委ERAS专家委员会主任委员
中国医师协会外科医师分会ERAS专家委员会主任委员
中国医师协会外科学分会常委
中国医师协会外科医师分会机器人外科医师委员会医院协会胰腺疾病专业委员会副主任委员
医院协会器官获取与分配管理工作委员会副主任委员
浙江省特级专家
浙江大学求是特聘学者
香港大学荣誉教授
香港外科医学院荣誉院士
享受国务院特殊津贴
国家卫健委有突出贡献中青年专家
浙江省有突出贡献中青年专家
本例患者为肝内胆管细胞癌（ICC），属于胆道系统恶性肿瘤（BTC），此类患者大多数为腺癌，具有侵袭性强的特点，预后极差，整体5年生存率＜5%[1]，大部分胆管癌初诊时已为不可切除的晚期疾病[2]。该患者还伴有肝门区、腹膜后淋巴结转移，局部浸润肝管右前支及门脉右前支，为IIIb期ICC，不推荐手术治疗。依据《年ESMO胆管癌诊疗指南》[3]和《年NCCN肝胆肿瘤临床实践指南（V1版）》[4]，吉西他滨和顺铂（GP方案）全身化疗是局部进展或伴有转移的晚期BTC患者的首选治疗推荐，但其中位PFS仅3.6～8个月，中位OS仅8.6～11.7个月[2]。虽有许多不同系统性化疗药物组合的尝试，但其中位PFS均不超过13.4个月、中位OS均不超过18.8个月[2]，化疗药物毒性亦是困扰临床医师的问题，仍需联合其他治疗方法来进一步延长患者生存。
PD-1通路可能与ICC的恶性潜能有关，并通过促进CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）凋亡来促进肿瘤免疫逃避，成为治疗ICC的潜在治疗靶点。有研究显示，高度微卫星不稳定型（MSI-H）患者经PD-1单抗治疗ORR可达到20～50%[5]，本例患者经基因检测为MSI-H型，可能将从免疫治疗中获益。KEYNOTE-研究显示也证实了PD-1单抗治疗晚期胆管癌患者的有效性和安全性[6]，且在MSI-H/dMMR患者中，ORR可达到40.9%，中位OS可达24.3个月，抗肿瘤活性更强[7]，但胆道肿瘤免疫治疗仍面临单药有效率低的问题，联合化疗或可起到1+12的作用。
一项评估PD-1单抗联合吉西他滨/奥沙利铂（GEMOX）治疗BTC患者的II期研究显示，在32例可评估的BTC患者中，DCR高达90.6%[8]。另一项PD-L1单抗联合CTLA4单抗及吉西他滨/顺铂（GC）一线治疗晚期胆管癌的II期研究显示，患者经四药联合治疗的中位OS可达20.7个月，ORR可达73.3%[9]，提示晚期胆管癌患者在化疗中加入免疫治疗是可耐受的，显示出很有希望的治疗效果。
从作用机制角度，免疫联合靶向治疗可以改善肿瘤微环境，极大地提高免疫治疗的效果，具备良好的叠加效应，产生事半功倍的效果。在免疫联合治疗晚期HCC的研究中，IMbrave研究和KEYNOTE-研究证明了免疫联合靶向治疗方案在肝癌晚期系统治疗中的作用，可进一步提升ORR至27.3%[10]至36%[11]。
根据以上指南推荐和临床研究，精准选择“替雷利珠单抗+仑伐替尼+GP方案化疗”作为本例患者的术前转化治疗方案。患者经转化治疗4周期后，癌灶大部分坏死、淋巴结较前缩小，疗效评估达到PR，具备了手术条件，并成功进行了手术。患者经过“加速康复外科理念”治疗，术后6小时即进流质，无严重并发症发生，恢复良好，术后6天出院。截至发稿时，患者病情平稳，获益匪浅。
替雷利珠单抗联合靶向药物和传统化疗方案或将成为晚期ICC的一线治疗探索方向，这可能与替雷利珠单抗的特殊结构改造密不可分——在当下可及的PD-1单抗中，替雷利珠单抗是目前唯一对Fc段进行了特殊改造的药物，其不与FcγR结合，不诱导ADCP效应，还可在肿瘤中巨噬细胞数量较多的情况下（如肝脏中）发挥更优的T细胞激活效应。此外，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，与PD-1亲和力更高，能够更彻底、持续地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率[12,13]。
替雷利珠单抗已在晚期HCC治疗中体现出良好的疗效——一项替雷利珠单抗治疗晚期HCC的国际多中心临床研究（RATIONALE）显示[14]，替雷利珠单抗单药治疗经治晚期肝癌患者的ORR为12%，DOR可达15.7个月[15]，处于同类药物领先水平[16-20]。一项针对经治中国晚期HCC的国内多中心研究（RATIONALE）也显示，替雷利珠单抗治疗中国晚期HCC，ORR高达17%[21]。此外，在今年中国临床肿瘤学会年会（CSCO）上，一项真实世界研究的CLCS亚组分析显示[22]，替雷利珠单抗单药一线治疗晚期HCC患者ORR为18.2%，二线治疗晚期HCC患者ORR为20.8%，整体人群ORR达到17%，疗效比肩国际领先水平，且安全性良好。
化疗、靶向等治疗手段会直接破坏肿瘤导致新抗原暴露，为T细胞作用提供了良好的肿瘤微环境，进一步增强免疫治疗的疗效。因此，免疫治疗未来有望成为晚期肿瘤的基础治疗，而免疫治疗联合其他治疗方式，也势必成为未来胆道系统肿瘤治疗的发展方向。替雷利珠单抗作为目前唯一一个在可变区Fc段进行改造的PD-1单抗，疗效稳定，安全性好，应答持久，可以明显改善患者预后生存、保障患者生活质量，在晚期ICC联合治疗中体现出良好的应用前景，或将为我国晚期BTC患者带来新的生机。
参考文献
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