到目前为止，胰腺癌尚无有效治疗方法，部分原因是在肿瘤发展过程中发生了强大的促结缔组织增生反应。在胰腺癌中，基质细胞占据了所有细胞的绝大部分，其数量甚至超过肿瘤细胞本身。其中，最主要的基质细胞就是肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associatedfibroblast,CAF），这导致了胰腺癌高度纤维化，从而使其高度耐药并能逃避免疫细胞的攻击。
年，德克萨斯大学西南医学中心的RolfBrekken团队以及DavidTuveson团队先后运用单细胞测序技术鉴定了胰腺癌中CAF的各种亚型。有趣的是，除了之前报道的成肌纤维细胞（myCAF）以及炎性纤维细胞（iCAF），两个课题组还都报道了第3种肿瘤相关成纤维细胞亚型。该亚型的一个重要特点是高表达了一系列MHCII基因，这提示该亚型有抗原提呈功能，而且很可能直接参与T细胞调节。因此，该亚型也被命名为抗原提呈肿瘤相关成纤维细胞（antigen-presentingCAF,apCAF）。然而，这种细胞的具体功能和来源仍是个谜。
年5月5日，德克萨斯大学西南医学中心的黄活聪和RolfBrekken团队在CancerCell杂志发表文章，报道了apCAF来源于胰腺癌间皮细胞，阐明了间皮细胞如何参与胰腺癌的免疫逃逸，并且还证明抗间皮素单克隆抗体可以抑制间皮细胞向apCAF转化。
来源：CancerCell
该研究首先通过在小鼠模型中使用RNA测序研究和细胞谱系示踪分析表明，这些apCAF来自通常在器官、体腔和组织周围形成保护膜的间皮细胞。在胰腺癌的形成过程中，间皮细胞扩增并获得成纤维细胞特征。此外，在生成apCAF的过程中，研究人员发现许多生物学过程与创伤或炎症反应有关，这表明来自肿瘤的创伤相关信号可以触发这类细胞的生成。进一步分析还表明IL-1和TGFβ信号通路驱动间皮细胞向apCAF转变。
尽管apCAF表达MHCII类分子，并能将抗原呈递给CD4+T细胞，但它们缺乏经典的共刺激分子（如CD40、CD80和CD86），而这些分子是在T细胞受体（TCR）连接后诱导CD4+T细胞完全激活和克隆扩增所必需的。因此，研究人员试图了解apCAF在胰腺癌中的功能，并确定apCAF和CD4+T细胞之间的相互作用如何影响T细胞表型。
实验结果表明，apCAF可能是一个独特的免疫调节CAF群体，可以通过抗原依赖性TCR连接诱导初始CD4+T细胞成为Treg。而这些Treg又能显著抑制CD8+T细胞的增殖（下图），从而帮助肿瘤逃逸。
来源：CancerCell
研究人员还收集了33例胰腺癌患者肿瘤组织，并验证apCAF存在于人类肿瘤组织中，且与Treg显著相关。其他类别的CAF则无相关性。
至此，研究人员尝试探索抑制间皮细胞向apCAF转变的合适靶点。由于IL-1和TGFβ这两个信号在iCAF和myCAF群体的形成中很重要，它们还影响癌细胞和其他基质细胞中的许多生物过程，且TGFβ是一种肿瘤抑制因子，因此不是良好靶点。
MSLN是间皮细胞在生理条件下表达的细胞表面糖蛋白。然而，在许多类型癌症中（包括胰腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、胆管癌、胃癌和乳腺癌），MSLN也由癌细胞表达。由于MSLN在多种实体瘤中高表达，而在其他重要组织中低表达，其已成为肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。间皮素（MSLN）单抗在体内外实验中显示有效抑制apCAF形成，并降低Treg/CD8+T细胞比。表明目前的MSLN靶向治疗可能通过靶向MSLN+癌细胞和apCAF产生协同效应。
总的来说，这项研究确定了间皮细胞是apCAF的起源。通过向成纤维细胞转化，间皮细胞有助于形成Treg诱导的CAF群体——apCAF，从而直接促进肿瘤免疫调节。
来源：CancerCell
更详细地了解间皮细胞向apCAF转化的过程以及apCAF的功能有可能揭示新的治疗策略，从而改善胰腺癌和其他对免疫治疗耐药癌症的免疫治疗效果。
参考资料：
1#Antibodytherapiescouldpenetratepancreaticcancersshieldifresearchpaysoff（来源：FIERCEBiotech）
2#HuocongHuangetal.Mesothelialcell-derivedantigen-presentingcancer-associatedfibroblastsinduceexpansionofregulatoryTcellsinpancreaticcancer.CancerCell.()