经过三十多年的酝酿，美国食品和药物管理局（FDA）终于批准了lifileucel（Amtagvi）上市。2月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布公告表示批准lifileucel（Amtagvi）用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。而这是全球首款获批上市的TIL细胞疗法，也是首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法。
TIL疗法与CAR-T疗法
与CAR-T细胞疗法（另一种细胞疗法）一样，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是从患者自身肿瘤中收集的T细胞。一旦从肿瘤样本中分离出来，TIL就会扩增到数十亿个，并输回患者体内。
二者之间也存在着区别，对于已获批的CART细胞疗法，T细胞是从患者的循环血液中收集的。相比之下，对于TIL治疗，T细胞是从患者的肿瘤中收集的。
关于Lifileucel
Lifileucel（Amtagvi）是由IovanceBiotherapeutics公司生产，采用专有的工艺制造，利用从患者肿瘤组织中回收的TIL，在22天的集中制造过程中，生产数十亿个多克隆患者特异性TIL，在单次回输到患者体内后，TIL会迁移到全身的肿瘤部位，识别并靶向多种个体化的肿瘤相关新抗原，并介导肿瘤细胞裂解，最终达到抗癌的目的。
此次获批是基于Lifileucel治疗晚期黑色素瘤的2期临床试验（C--01）结果。
截至年9月15日，由独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为31.4%，其中8例完全缓解（CR），40例部分缓解（PR）。在中位27.6个月的研究随访中，41.7%的反应维持≥18个月。中位总生存期和无进展生存期分别为13.9个月和4.1个月。12个月总生存率为54%，疾病控制率（DCR）高达77.8%。
上述数据表明，Lifileucel在治疗晚期黑色素瘤中，具有持久的反应和良好的安全性，对治疗选择有限的难治性患者具有潜在益处。
当然，作为实体瘤患者的“救星”，除黑色素瘤外，TIL疗法已被证明对宫颈癌患者具有显著的临床益处，并且在结直肠癌、胆管癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和乳腺癌中也显示出初步疗效。
一项关于自体TIL疗法，在治疗复发性或难治性卵巢癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌中的疗效及安全性的临床研究（NCT）纳入27名患者，16名受试者可评估，包括8名结直肠癌（CRC）患者、5名胰腺导管腺癌（PDAC）患者和3名卵巢癌（OVCA）患者。
试验结果显示，疾病控制率（DCR）达62.5%，12周时，5例患者（31.3%）病情稳定（SD），包括3例CRC、1例PDAC和1例OVCA患者。
其中一名胰腺导管腺癌（PDAC）患者，尽管治疗从未缩小原发灶的大小，但一些转移灶的大小缩小或消失。
受试者的中位随访时间为18.9个月，各队列的中位PFS为2.53个月（下图A）。CRC、OVCA、PDAC队列的中位无进展生存期（PFS）分别为2.79个月、2.52个月和2.43个月（下图B），中位总生存期（OS）为18.86个月（下图C），结直肠癌（CRC）、卵巢癌（OVCA）、胰腺导管腺癌（PDAC）队列的中位OS分别为21.42个月、4.86个月和14.49个月（下图D）。
典型案例
一名患有转移性结直肠癌的50岁女性基线计算机断层扫描（CT）显示肺部疾病是癌症进展的唯一来源。10个肺部病灶中的3个（最大直径分别为0.6cm、0.8cm和1.0cm）使用视频辅助胸腔镜手术（VATS）切除，并从多个肿瘤片段中产生24个肿瘤浸润淋巴细胞的单独培养物。
患者接受了1.48×10^11肿瘤浸润淋巴细胞的单次输注，其中约75%的CD8+T细胞(1.11×10^11细胞)对突变的KRASG12D有反应，而对患者的其他突变没有可检测到的反应性。
在细胞治疗后40天的第一次随访中，所有7个肺转移瘤在CT上均已消退。在这些病变中，有6个在治疗后9个月完全消退或持续消退。细胞治疗2周后患者出院。在细胞治疗后约9个月进行左下肺VATS切除术，以切除唯一进展性病灶（病灶3）和反应性病灶（病灶2），正电子发射断层扫描结果为阴性。病灶2组织切片的病理学分析显示广泛坏死，没有活的肿瘤细胞。
那么肿瘤患者要如何接受TIL细胞治疗呢？
目前，国内多家癌症中心启动TIL细胞疗法临床实验，针对各类晚期实体瘤进行临床招募，如宫颈癌，黑色素瘤，头颈癌，肺鳞癌等多款实体瘤。
君赛生物自主开发的自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液（GCTIL）于年4月24日正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。
GC是全球首个无需清淋、无需IL-2注射联用的TIL细胞新药，可大幅提高TIL疗法的安全性、适用性与可及性。既往临床数据显示，GC针对多种类型晚期实体肿瘤的客观缓解率超35%，已有3例患者肿瘤完全清除，且无瘤生存最久时间已超2年。
年12月6日，年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMOI-O）上公布了君赛生物GC的最新临床试验进展。安全性数据表明，GC安全性良好；有效性方面，已有多例患者肿瘤明显缩小，客观缓解率超过35%，涵盖黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等不同癌种。
结语
综上所述，肿瘤浸润淋巴细胞在肿瘤免疫环境中起着重要作用。此次Lifileucel的获批，为实体瘤患者带来了更多选择和希望！期待更多抗癌疗法的现世，让越来越多的患者获益。
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参考资料
1.Originalresearch:Efficacyandsafetyofautologoustumor-infiltratinglymphocytesinrecurrentorrefractoryovariancancer,colorectalcancer,andpancreaticductaladenocarcinoma-PMC(nih.gov)
2.T-CellTransferTherapyTargetingMutantKRASinCancer-PMC(nih.gov)
3.Lifileucel,aTumor-InfiltratingLymphocyteTherapy,inMetastaticMelanoma-PMC(nih.gov)