导读：随着分子生物学研究的进展，靶向治疗已成为除手术、放疗、化疗之外恶性肿瘤治疗中的第四种重要手段。与传统化疗药物不同，分子靶向治疗药物具有特异性强、疗效明显、不良反应较小等优点。CLDN18.2蛋白是新发现的一种跨膜蛋白，具有高选择性特点，稳定地过表达于多种恶性肿瘤中，尤其是消化系统肿瘤及其转移瘤。CLDN18.2蛋白有望成为某些特定恶性肿瘤靶向治疗的分子靶点。
CLDN18.2的生物学功能
CLDN18.2蛋白是一种跨膜蛋白，是Claudins（CLDNs）家族成员之一。CLDN18基因位于人第3号染色体的3q22.3，其基因第一个外显子有两种选择，由此形成两种不同的剪切突变体，可表达出N端69个不同氨基酸序列的两种蛋白亚型，分别为CLDN18.1蛋白和CLDN18.2蛋白。CLDN18.2蛋白也是一种具有高度选择性的标志蛋白，在正常健康组织中表达高度受限，在未分化的胃干细胞并不表达，仅表达于分化的胃黏膜膜上皮细胞，且表达程度十分有限，有利于维持胃黏膜的屏障功能，可阻止胃酸中的H+经细胞旁途径发生渗漏[1]。
CLDN18.2与肿瘤发生
CLDN18.2蛋白最初被发现能持续、稳定地高表达于多种胃癌组织，但随后研究表明，其也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等[2]。CLDN18.2蛋白的表达并不局限于原发灶，在转移灶中也高度表达，可能参与恶性肿瘤细胞增殖和趋化转移的过程。
CLDN18.2的异常表达与多种癌症的发生发展密切相关。有研究表明，CLDN18.2的表达升高与胆管肿瘤的形成有关，CLDN18.2参与了人体内胆管腺癌细胞的发生、增殖和侵袭过程，在胆管腺癌侵袭前沿细胞表面过表达。此外，在非小细胞肺癌的恶性转化中也有CLDN18.2的异常活化。在Oshima等人的研究中，胃癌侵袭的前沿组织中CLDN18.2的表达量降低，揭示了胃癌细胞的增殖和侵袭可能与CLDN18.2的表达下调相关[3]。
CLDN18.2蛋白在多种恶性肿瘤发生发展过程中频繁发生异常改变。CLDN18.2基因也会出现异常激活，高度选择性、稳定地表达于特定肿瘤组织，参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移，这使其成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。
目前，靶向CLDN18.2蛋白的药物SYSA和TST正在进行I期临床研究中，具体要求如下：
招募方案（一）
项目名称：评价SYSA注射液治疗CLDN18.2表达晚期恶性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征、免疫原性和初步疗效的Ⅰ期临床研究
参加标准：
18-75岁；
ECOG0-1分；
病理确诊的局部晚期不可切除或转移性恶性实体肿瘤；
剂量递增-CLDN18.2IHC≥1+，无标准治疗方案，或标准治疗方案失败或不耐受，或没有条件接受标准治疗；
剂量扩增阶段/队列扩展-≥40%的肿瘤细胞中CLDN18.2表达，IHC≥2+，既往接受过至少一线全身系统化疗进展，包括以下队列：
队列A：胃癌/胃食管结合部腺癌
队列B：胰腺癌
队列C：非小细胞肺癌
队列D：其他CLDN18.2表达的实体瘤
免费用药：SYSA注射液（重组抗CLDN18.2单克隆抗体-MMAE偶联药物注射液）
患者获益：
研究药物免费
研究期间相关检查免费
医院就诊，专家团队全程随诊
一定的交通补助和采血补助
招募方案（二）
项目名称：评估Claudin18.2单克隆抗体-TST治疗局部晚期不可切除或转移性实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的I期临床研究
参加标准：
18-75岁；
ECOG0-1分；病理确诊的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤；单药组：CLDN18.2阳性的以下受试者：
A组：目前没有标准治疗方案选择，或对标准治疗不耐受的胃/胃食管结合部腺癌；
B组：目前没有标准治疗方案选择，或对标准治疗不耐受的胰腺导管腺癌；
E组：没有标准治疗方案选择，或对标准治疗不耐受的除胃/胃食管结合部腺癌、胰腺导管腺癌外的其他实体瘤（限于胆道肿瘤，肺腺癌，结直肠癌）
联合方案组：CLDN18.2阳性的以下受试者：
C组/G组：既往未接受过全身性化疗的HER2阴性或未知的胃/胃食管结合部腺癌（新辅助/辅助治疗结束6个月后进展）
D组：既往曾至少接受过一线全身性治疗失败或不耐受的胃/胃食管结合部腺癌；
F组：既往未接受过全身性化疗的胆道肿瘤（新辅助/辅助治疗结束6个月后进展）。
H组：既往曾至少接受过二线全身性治疗方案失败或不耐受的胃/胃食管结合部腺癌；
免费用药：单药组：TST注射液（Claudin18.2单克隆抗体）
联合方案组：
C组：TST注射液（Claudin18.2单克隆抗体）+CAPOX（卡培他滨联合奥沙利铂）
D组：TST注射液（Claudin18.2单克隆抗体）+紫杉醇
F组：TST注射液（Claudin18.2单克隆抗体）+GP（吉西他滨联合顺铂）
G组：TST注射液（Claudin18.2单克隆抗体）+CAPOX联合纳武利尤单抗（nivolumab）
H组：TST注射液（Claudin18.2单克隆抗体）+nivolumab
患者获益：
研究药物免费
研究期间相关检查免费
医院就诊，专家团队全程随诊
一定的交通补助和采血补助
参考文献：
[1].徐良额,何天阳,张丽,陆一丹,罗聪.CLDN18.2蛋白在恶性肿瘤治疗中的研究进展[J].中国肿瘤临床,,46(06):-.[2].KumarV,SoniP,GargM,etal.EmergingTherapiesintheManagementofAdvanced-StageGastricCancer[J].FrontPharmacol,,9:.[3].曹趁心.跨膜蛋白CLDN18.2在癌症靶向治疗中的研究进展[J].国际生物制品学杂志,(01):35-36-37-38-39-40.声明：所有临床试验项目均由国家药品监督管理局(NMPA)以及本研究机构医学伦理委员会批准开展，具备国家药品监督管理局药物临床试验通知书编号可在*府部门公示平台上查询