多种癌症发生肝转移四个阶段 [复制链接]

Livermetastases（肝转移）

肝转移常见于结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤，但结直肠癌是最常见的原发性肝转移癌。肿瘤细胞与肿瘤微环境的相互作用在肿瘤的植入、存活和转移过程中起着重要的作用。包括肝窦内皮细胞、枯否细胞、肝星状细胞、实质性肝细胞、树突状细胞、常驻自然杀伤细胞以及其他免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）在内的各种细胞参与促进和维持肝转移。肝转移过程中有四个关键阶段（微血管期、血管生成前期、血管生成期和生长期）。超声、CT、MRI和PET扫描等影像学检查通常用于肝转移的诊断。手术切除仍然是可切除肝转移患者的主要潜在治疗方法。肝移植在肝转移治疗中的作用仍有争议。全身治疗、新的生物制剂（如贝伐单抗和西妥昔单抗）和免疫治疗剂彻底改变了肝转移的治疗选择。今后，结合基因检测可以提供更准确的信息来指导临床决策和预测肝转移患者的预后。

肝转移是指从身体其他部位转移到肝脏的肿瘤。最常见的转移到肝脏的癌症是结直肠癌，其次是胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤和肺癌等。不同肝癌的器官向性受多种因素的影响，如血流模式、肿瘤分期和肿瘤的组织学亚型等。肝脏有丰富的血液供应，因此，为转移扩散提供了肥沃的土壤。具体而言，胃肠道癌症（即大肠癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤，以及不太常见的胃肠道间质瘤）由于静脉血通过门静脉循环从胃肠系统回流，容易转移到肝脏。值得注意的是，高达50%的不同类型癌症患者在病程中会出现或发展为肝转移。根据种子和土壤假说2的假设，癌细胞与靶器官的关联意味着复杂生物系统的结合促进了肝转移的发展（图1）。肿瘤细胞与驻留的肝细胞以及驻留或招募的炎症或免疫细胞之间的相互作用在移植、存活和肿瘤进展中具有重要作用。

超声、CT、MRI和PET扫描等影像学检查通常用于肝转移的诊断。许多肝转移患者的预后很差，如果肝转移不治疗，5年生存率接近于零。肝转移患者的治疗是复杂的，应该在多学科的背景下进行讨论，包括外科医生、放射科医生、内科和放射肿瘤学家、病理学家和专科护士。根据肝脏疾病的程度、生物学特性和原发肿瘤的来源，早期发现肝转移对于实施有效的、有针对性的治疗方法至关重要，包括切除、消融、其他局部治疗、全身化疗或靶向治疗。

在这篇文章中，我们讨论了肝转移的流行病学、病理生理学和诊断，并强调了肝转移患者的各种治疗选择。此外，我们还讨论了肝转移患者的生活质量以及该领域有待解决的问题，这将有助于推动未来的研究。

图1肿瘤细胞向肝脏转移侵袭。原发性肿瘤向肝脏转移过程的图示。肝转移是在原发性肿瘤细胞向肝脏血液扩散后发生的，肝脏有丰富的血液供应，提供了肥沃的土壤。最初，肿瘤细胞侵入周围的组织，小静脉，毛细血管和淋巴系统（血管内）和循环。一旦进入循环，循环中的肿瘤细胞开始从靶器官（即肝脏）的血管系统渗出。肿瘤细胞外渗后，要么死亡，处于休眠状态，要么增殖，发生微转移，最后在肝脏形成肉眼可见的转移。

图2转移到肝脏的常见原发性癌症。转移到肝脏的常见原发性肿瘤的百分比如下所示。

图3播散癌细胞在肝脏定植的阶段。肿瘤细胞肝脏定植的四个主要阶段的示意图。图3-1描绘了肿瘤细胞进入正弦血管（微血管期）时发生的主要相互作用。在这一阶段，肿瘤细胞会遇到驻留的Kupffer细胞、自然杀伤细胞（NK）和肝窦内皮细胞（LSECs），从而导致细胞死亡或细胞迅速外渗到dises间隙。在血管生成前阶段（图3-2），正常静止的肝星状细胞（HepSCs）被Kupffer细胞因子（如TGFβ）激活，并沉积细胞外基质（ECM）蛋白（如纤维连接蛋白和胶原）。ECM为内皮细胞迁移提供支架，并与肿瘤细胞或活化Kupffer细胞释放的VEGF结合，促进新生血管形成和血管生成阶段的启动（图3-3）。为了对细胞因子的产生作出反应，招募可能具有肿瘤抑制（M1巨噬细胞、N1中性粒细胞、NK细胞）或肿瘤促进（M2巨噬细胞、髓源性抑制细胞（MDSC））作用的先天性和适应性免疫细胞。树突状细胞也被激活，但其诱导细胞毒性CD8+T细胞扩增的能力受到多种机制的阻碍，包括PDL1的表达。这些相互作用使肿瘤扩大（生长阶段；图3-4），癌细胞附着在肝细胞上，肝细胞通过释放各种生长因子促进其增殖。值得注意的是，肝转移是一个动态的过程。尽管为了简单起见，这里将各种肝肿瘤细胞相互作用描述为发生在不同的阶段，但是这些阶段在空间和时间上重叠，并且招募的免疫细胞可以在不止一个阶段中发挥作用。

图4癌细胞与各种肝脏和免疫细胞类型之间的相互作用。图示为不同的常驻细胞和招募的先天性和适应性免疫细胞与进入肝脏的播散性癌细胞相互作用的示意图。其中一些细胞（如枯否细胞、单核细胞、巨噬细胞或中性粒细胞）具有抑癌或促癌功能，这取决于它们的极化状态（如M1和M2巨噬细胞），而极化状态决定了它们的细胞因子库。肝脏中的多种细胞，如树突状细胞、活化的肝星状细胞（aHepSCs）、肝窦内皮细胞和巨噬细胞，可以在主要的组织相容性复合体中呈现抗原。这种表现与PDL1表达增加有关，通过PD1-PDL1相互作用导致T细胞衰竭和耐受。髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）通过消耗和抑制CD8+T细胞而形成免疫抑制微环境。

图5影像学检查显示胆系扩张的结直肠癌肝转移。aCT显示结直肠肝转移引起的肝内胆管扩张（左图）。b内镜逆行胆管造影显示右肝管至汇合处的充盈缺损（右图）。

图6检测结直肠癌肝转移的成像技术。MRI对肝转移的诊断具有较高的敏感性。一位88岁的病人被诊断为有可能切除远端胆管癌。CT显示肝脏无明显肿块。然而，MRI在肝脏后部发现了一个肿块（箭头），因此手术切除被中止。

展望

尽管采用化疗、放疗和手术相结合的治疗方法，但肝转移的存在仍带来了谨慎的预后，因此迫切需要临床和科学研究来帮助制定预防和治疗干预措施。肝转移最常见于大肠癌、胰腺癌、肺癌和乳腺癌。尽管手术切除术已被广泛用于治疗CRLM和NELM患者，但手术可能适用于选择良好的其他原发癌肝转移患者。不幸的是，即使切除，肝转移的预后也可能很差，因此，未来的指导方针需要有针对性的早期发现肝转移的策略。早期发现可能有助于确定更多适合切除的患者。液体活检、肿瘤特异性生物标志物和新的成像技术都有可能促进肝转移的早期发现。手术病人选择的优化也保证了进一步的完善，以尽量减少短时间复发，以及确定最有可能从手术中获益的病人。确定肝移植在肝转移治疗中的作用对于确定不能切除的肝病患者的真正益处也是必要的。

在有可能切除肝转移的患者中，关于全身化疗与肝切除的最佳时机和整合的1级证据也很少。基于基因组学和/或肿瘤微环境（包括细胞浸润，即肝脏中的非癌间质细胞）确定化疗和各种靶向治疗的疗效也缺乏。随着越来越多的肿瘤样本和实验性转移模型的生物学状态数据的出现，将有必要为涉及新靶向治疗的临床试验选择患者标准。由于肝切除术目前提供了最大的治愈可能性，结合全身性、靶向性治疗和动脉内治疗的治疗方法是必要的，以增加最初不能切除的疾病的患者数量，这些疾病可以转换或缩小，使切除成为可能。对于不可切除的疾病，需要升级化疗方案来治疗耐药疾病，特别是在存在KRAS突变的情况下。来自CTCs和ctDNA的信息也可能在将来被用来指导适当治疗的时机和选择。

只有彻底了解流行病学、分子基础、诊断、治疗和监测的相互关系，科学家和临床医生才能继续推动这一领域向前发展，改善肝转移患者的生活。