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第1章胃肠道激素和神经递质
第1节概论
1年，人们首先发现了由肠黏膜分泌的激素——促胰液素，将其注入犬的血液能促使胰腺分泌。我们将这种由肠道分泌的激素定义为胃肠肽。如今，越来越多的胃肠肽被发现，它们贯穿整个消化道，在消化过程中发挥重要作用。
胃肠道细胞接收信息有多种形式，其中就包括通过化学递质如胃肠肽，接受由其他细胞发出的信号。例如，人体对于食物的摄取、消化及吸收是一个复杂的过程，充满了各种化学信息的传递。食物可作为引起激素分泌的原始刺激，它既可以通过联想和视觉冲击对胃肠道上皮细胞产生中枢刺激，也可以通过嗅觉和味觉产生化学刺激，此外食物还可对胃肠道上皮细胞进行营养刺激及机械刺激。这些过程都可以刺激肽类及其他相关递质从黏膜释放到邻近部位产生局部作用，或者释放入血，通过循环作用于远端靶器官或组织。因此，胃肠道的化学递质能对人体产生广泛的影响。
宏观上看，组织器官在各种刺激协同作用下的结果取决于对各种复杂过程的综合调控。如果胃和胰腺的分泌功能、胃肠道的动力和生长、多肽调节、炎症、化学信使的释放或靶细胞对信使的反应中的任何一步出错皆会导致疾病的发生。例如，化学信使的释放或降解异常、受体失调，或信号转导出错都可能导致胃酸分泌过多、肠梗阻、肿瘤、炎症性肠病或肥胖症的发生。
微观上，组织和细胞需要对化学信使刺激产生的反应在多个水平进行协同调控，如放大和整合。在分子水平，组织和细胞可对其合成、细胞外的释放及转运进行调节。例如，对于生物活性多肽来说，其蛋白翻译后加工，组装为分泌性颗粒向胞外释放及在细胞外的酶解清除都受到严密的调控。在受体水平则有更加严密的调控，受体必须有适当的定位才能达到较好的亲和状态以结合细胞外介质，并且需要与信号转导机制较好的耦合才能发挥作用。一旦信号经受体传至胞内通道，受体则需失活以终止信号继续传导。在信号转导水平，存在着信号的放大和整合效应，放大效应缘自信号通路的级联放大效应。整合效应的产生则是因为许多信息分子能触发相似的信号转导通路，故细胞必须权衡所有的正面和负面信号以做出*终的反应。
在本章中，我们将讨论化学信使的合成和释放，细胞和组织的不同反应，而重点将放在经典的化学信使，尤其是神经递质和激素。一、细胞交流
内脏的化学递质是由分散在胃肠道黏膜上的分泌细胞产生的，可分为内分泌、旁分泌、神经性分泌、自分泌。将递质分泌入血的特殊信号细胞被称为内分泌细胞，这些细胞产生的递质被称为激素。激素作用于远端靶细胞表面的特殊受体，调节其代谢过程(图1-1)。图1-1消化道化学递质的分泌形式
与内分泌细胞作用于远端靶组织相比，另一些胃肠道细胞可产生作用于临近细胞的递质。这一过程被称为旁分泌，生长抑素就是以旁分泌的形式释放的递质，只作用于邻近细胞的表面受体来发挥其生物学作用。但其作用是有限的，因为它们会很快被靶细胞吸收，被细胞外酶破坏，黏附于细胞外基质，以致旁分泌信号启动和终止常常迅速而突然，这些因素也限制了其远处作用能力。相反，内分泌信号作用常持续较长时间，且终止信号发出需要待循环内的激素消耗殆尽。
第三种信号形式就是胃肠道神经传递。胃肠道神经系统是复杂而巧妙排列的神经元和神经节网络，它们参与了胃肠功能的各个方面。当胃肠道内的神经元受到刺激时，信号以神经递质的形式从神经末梢释放出来。突触将神经递质传递给神经细胞、肌细胞、上皮促分泌细胞及胃肠道其他特定细胞。神经递质在整个消化及肠道运动与分泌的调节过程中至关重要。
第四种信号形式就是一些细胞释放局部递质来控制细胞表面受体，从而使这些细胞对它们自己分泌的物质起反应，这种传输模式，被称为自分泌信号。已经证实了一些生长因子、某些癌细胞的生长也是此模式，如结直肠癌(见第3章)。
许多递质可同时由内分泌细胞、旁分泌细胞及神经细胞产生。例如，缩胆囊素(CCK)可在进餐后由上段小肠的内分泌细胞分泌入血，然而，它也富集于胃肠神经和大脑。尽管分泌入血后，CCK是经典的胃肠激素，但在神经组织中它却是一种神经递质，可见同一递质在不同的部位可发挥不同的生理作用。内分泌细胞将许多不同的激素分泌入血，并通过靶组织上的特定受体发挥作用。而通过突触传递的各种神经递质受到的限制就多的多，其功能发挥需依靠神经突触与靶细胞的精准接触来实现。许多多肽神经递质半衰期短，代谢快，在突触间隙不是被快速消耗就是被分泌性神经元回收了，故其信号分子浓度的调节较快，因此，神经性分泌的启动与终止都十分迅速。
胃肠道的内分泌递质主要是多肽类物质(如促胃液素、促胰液素等)。旁分泌递质可以是肽类物质(如生长抑素)，也可是非肽类物质(如局部作用于邻近细胞的组胺)。神经递质可以是多肽[如血管活性肠肽(VIP)和速激肽]，也可是乙酰胆碱(Ach)和脑啡肽等小分子物质，或仅弥散于突触间隙的一氧化氮(NO)。二、胃肠道的神经调控
肠神经系统对消化道黏膜和动力功能起着重要的整体调控作用。它主要由两种神经丛组合而成：肠肌层神经丛分布于外纵行肌层和内环行肌层；黏膜下神经丛分布于环行肌层和黏膜之间(图1-2)。图1-2肠神经丛的分布
尽管肠神经系统能接受中枢和植物性神经系统的输入信号，但它也能独立的发挥功能。肌层神经丛的神经元主要伸出神经纤维到达消化道的肌层，只有少数轴突延伸至黏膜下神经丛。大多数黏膜下神经丛的神经纤维分布于黏膜、黏膜下和肌层神经丛。现已发现肠神经系统中有多种不同的多肽和非肽类神经递质，近来通过免疫组化染色对神经递质在胃肠道神经元的分布进行了定位。γ-酪氨酸主要存在于肌层神经丛，参与调控平滑肌的收缩。5-HT作为一种中间神经元递质定位于肌层神经丛中。肾上腺素能神经元起源于自主神经系统的神经节并与肠神经元形成突触连接。很多多肽如神经多肽Y由相同的肾上腺素能神经元分泌，通常发挥血管抑制效应，其他肾上腺素能神经元分泌生长抑素至黏膜下神经丛，抑制肠道的分泌。多肽和神经递质共存于同一神经元不少见，事实上，各种递质的相互作用对协同的神经调控起至关重要的作用。例如，血管活性肠肽(VIP)和组-异亮氨酸多肽(PHI)共存，速激肽P物质和K物质共存，它们之间在功能上具有互补效应。
生长抑素存在于中间神经元，它的抑制作用与它在蠕动波前导致肠肌肉松弛是一致的。VIP在肌层神经丛中含量丰富同样提示它的抑制作用对平滑肌的松弛很重要。VIP由黏膜下神经丛释放至黏膜层，它还可以刺激肠液分泌。支配黏膜的功能递质还包括Ach等。肠黏膜细胞既含有VIP受体亦含有Ach受体，VIP增加靶细胞cAMP水平，而Ach能增加细胞内Ca2+水平，二者发挥协同效应。
投射至黏膜和肌层神经丛的双极神经元发挥感觉神经元的功能，通常含有P物质、降钙素基因相关肽和Ach等神经递质。这些神经元参与痛觉通路和炎症的调节。
激素既可作用于局部肠黏膜下神经，也可作用于远处神经，如消化道激素可通过迷走神经调控其延伸的器官。而化学和机械刺激又可致肠黏膜内分泌细胞释放激素，这种交互作用启动了广泛的促分泌反应，其中很多都是由肠神经系统调节。促分泌循环由黏膜内部初级传入神经元的神经末梢沿着肠肌层及黏膜下层延伸。这一环路使得神经细胞可刺激黏膜细胞分泌液体和电解质，同时刺激肌肉收缩。此外，运动神经元也通过伸入细小动脉的轴突来启动舒血管反射。
外来传入神经元既可以是那些伸及消化道的迷走神经的神经节和轴突，也可以是脊髓神经的胸段和腰段神经节。外来传入神经元传导的信息包括痛觉、热觉和触觉。这些神经元同时也是激素作用的靶点，如饱胀感即是通过血流中的CCK作用于迷走神经所传导的。现已发现迷走神经上存在CCK的受体，阻断这些受体亦可阻断CCK介导的过饱感。
淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞和嗜酸粒细胞都是内分泌递质、旁分泌递质和神经递质潜在的靶点，它们参与炎症的级联反应，释放的炎症介质可直接作用于肠神经。例如，5-HT可刺激含5-HT3受体的迷走神经，参与肠道的过敏反应。第2节胃肠道的肽类激素一、合成、修饰及分泌
肽的表达由一些特殊染色体限定区域的基因来调控。目前我们所熟知的胃肠肽的调控基因已经被鉴定。这些特殊的调控基因决定蛋白是否能被合成、什么时候被合成、表达于什么细胞。胃肠激素基因依据内脏的生理需求来调控肽的生成。例如，当胃肠道内分泌细胞接受食物、管腔内的pH改变、释放的因子及其他递质或激素刺激后，会分泌更多的激素。*终，激素被分泌入血，随循环与相应靶组织上的受体结合。一旦一个生物反应被引发，信号又被返送回内分泌细胞，抑制激素释放。这种负反馈机制普遍存在于生理系统对激素调控过程中，从而避免激素的过度生产及分泌。
所有的胃肠肽都是通过基因转录将DNA转录成信使RNA(mRNA)的，随后进一步被翻译成前体蛋白(又被称为前激素原)。这些被分泌的前多肽原含有一种信号序列，可指导新翻译的蛋白质进入到内质网。在内质网里，信号序列被清除，这些前多肽原经结构修饰后被转运到高尔基复合体，并在分泌颗粒中进行组装。在高尔基复合体中进一步的肽结构修饰(如硫化作用)，对很多肽类激素(如CCK)生物活性的激活很重要。在适当的细胞刺激下，分泌颗粒在靠近内质网膜时，可被瞬时靶向释放及储存。当胃肠道内分泌细胞受到刺激时，激素被分泌到细胞间隙，进一步释放入血。对很多激素(如促胃液素和CCK)而言，尽管对应的都是单个基因，但因为转录前后的差异，导致其以多种分子形式存在于血液及组织中。其机制可能为转录前mRNA的选择性剪接和前体分子的裂解。
信号肽通过酶解可产生激素原。转录后胃肠肽的特点，包括肽分解成较小的形式(如生长抑素)、羧基末端的酰胺化作用(如促胃液)、酪氨酸残端的硫酸盐化作用(如CCK)，这些处理步骤通常来说对激素的生物活性有重要的影响。例如，硫酸化的CCK比未硫化的增效倍。在分泌这些肽的不同组织中，胃肠胰激素的生化复杂性显而易见。胃肠肽被内分泌及神经组织所分泌，肽产生过程因不同组织的参与而不同。很多激素基因在经历不同的翻译过程后，选择性剪切mRNA或蛋白质，*终合成出不同大小的激素。这些修饰对结合受体、信号传导及随后的细胞反应很重要。
*近，已成功实现在其他物种中表达人类基因，如把特定的激素基因引入到猪或羊。随着人类基因的快速测序，基因表达的新方法(如反义寡核苷酸抑制DNA转录成mRNA或阻碍基因元件的合成)可能扩展到人类蛋白质相关治疗用途上，因此越来越多的人类激素药物被研发。二、肽类激素
1.胰岛素(insulin)是由胰岛B细胞分泌的体内*一能降低血糖的激素。胰腺中胰岛素含量为40～80-g/g。胰岛B细胞的粗面内质网内首先合成大分子的单链多肽，即胰岛素原(相对分子质量约)，再经Golgi装置的酶链反应，将胰岛素原裂解并硫化，形成胰岛素(相对分子质量约)。
胰岛素在肝、肾中被谷胱甘肽-胰岛素转氢酶(glutathioneinsulintranshydrogenase)灭活，其A链与B链多肽进一步被蛋白水解酶降解。门脉血经肝后，半量左右的胰岛素被灭活，循环胰岛素的半衰期仅5～10分钟。胰岛素首先通过与靶细胞膜上的胰岛素受体(位于贮脂细胞、心肌、横纹肌、骨骼肌细胞膜外层，由2个α亚单位及β亚单位组成)结合，经血循环到达靶细胞后迅速与受体相结合以胰岛素-受体复合体进入胞内，到达Golgi小体-溶酶体区域后再被裂解，重返细胞膜，故胰岛素受体具重复的动力流。胰岛素血浆浓度与靶细胞的胰岛素受体呈负相关，即胰岛素浓度增*时，受体量及活力降低，反之，此受体对胰岛素亲和力显著增*。肥胖症、肢端肥大症时常呈现细胞膜的胰岛素受体减少，与胰岛素亲和力降低。
胰岛素的*主要作用在于加速体内各种细胞对物质的摄入。受胰岛素作用的靶细胞，如肝贮脂细胞、心肌细胞、横纹肌细胞及骨骼肌细胞等，将加速各种物质包括葡萄糖、氨基酸、核苷酸、钾、磷、钙等的转运。在胰岛素作用下葡萄糖摄入增多后，使糖原合成、葡萄糖氧化加快，血糖降低。木糖、阿拉伯糖及不能被代谢的L-氨基异丁酸等在胰岛素作用下也被转运入胞内。胰岛素对肝细胞的代谢作用为：增加葡萄糖摄入、增加肝糖原合成及降低肝糖原异生以降低血糖；增加蛋白质合成；增加脂质合成；降低酮体生成；降低胞内cAMP。胰岛素对肌细胞的代谢作用为：增加葡萄糖摄入；增加肌糖原合成；增加蛋白质合成；降低蛋白质分解；降低氨基酸的释出；增加钾的摄入。胰岛素对贮脂细胞的代谢作用为：增加葡萄糖摄入；增加脂酸和磷酸甘油合成，以增加三酰甘油合成；激活脂蛋白脂酶；增加钾摄入。
2.促胃液素(gastrin)是刺激胃酸分泌的主要激素，随后它被发现有促胃黏膜生长、促肿瘤生长等作用。人促胃液素基因位于第17号染色体。前促胃液素原是其合成的前体物质，包含个氨基酸(AA)，经酶促加工后能产生所有已知的促胃液素的生理活性形式，如促胃液素原和不同长短的促胃液素多肽片段。促胃液素的两种主要形式为G34和G17。不同形式的促胃液素的共同特征是都含有一个氨基化四氨基酸序列的羧基末端(Try-Met-Asp-Phe-NH2)，也正是这一序列赋予了促胃液素生物活性。通过对酪氨酸残基的硫化修饰可产生不同形式但有相同活性的促胃液素。研究发现促胃液素的受体和CCK的受体关系密切，它们组成了所谓的促胃液素/CCK受体家族。CCK-A和CCK-B受体的cDNAs分别在胰腺和大脑中克隆成功，并证实了CCK-B受体与胃内的促胃液素受体相同。在多数物种中，CCK-A受体存在于胰腺组织和胆囊，其对CCK的亲和力是促胃液素的0倍。CCK-A和CCK-B/促胃液素受体具有高达50%的同源性，它们可与不同的受体拮抗剂和促胃液素起反应。
在进食刺激下，促胃液素由胃窦的内分泌G细胞分泌入血，食物中刺激促胃液素分泌的成分包括：蛋白质、多肽和氨基酸。此外促胃液素的释放受到胃内pH的影响。禁食和增加胃酸浓度都可以抑制促胃液素的释放，但胃酸分泌减少，如萎缩性胃炎、长期服用抑酸药物[H2受体拮抗剂(H2RA)和质子泵抑制剂(PPI)]时则可刺激促胃液素的大量分泌，甚至引发高促胃液素血症，此外胃泌素瘤[也称为佐林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)]本身也可引起促胃液素的过度分泌。目前临床上用促胃液素的类似物——五肽促胃液素来刺激组胺和胃酸分泌，作为泌酸功能的诊断性试验。
3.缩胆囊素(CCK)是由小肠上的Ⅰ细胞分泌的一种肽类递质，*初认为CCK是由33个氨基酸组成的多肽物质。然而，自发现CCK以来，已陆续从血液、肠道及大脑中分离出各种大小、形式的CCK。它们均是由被前列腺素翻译处理后的单基因产生的。尽管其化学结构有多种，但从CCK-58到CCK-8均具有相似的生物活性。当摄食时，它被分泌入血。循环中的CCK常特异性地与胆囊、胰腺、胃内平滑肌及周围神经中的CCK-1受体结合，刺激胆囊收缩和胰腺分泌，调节胃排空和肠道蠕动，并被认为是引起饱腹感和影响食欲的重要因素。可协调食物的摄取、消化及营养吸收。摄取的食物中脂肪和蛋白质是刺激CCK释放的主要成分。
临床上，CCK常用于刺激胰腺分泌来检测胰腺的功能，也可用于放射、影像学检查来检测胆囊收缩功能。目前还没有发现有关CCK过剩的疾病。有个例报道，CCK水平降低与肠道黏膜表面积减少和厌食症患者的腹腔疾病有关。另有报道，CCK水平升高与胰腺炎的发生有关，推测主要原因可能是胰酶分泌的减少和调节CCK释放的负反馈中断。
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