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FGFR靶点大起底,为何能成胆管癌靶向治 [复制链接]

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王永武主任医师、教授、法国专科医学博士、博士生导师

任同济大学中法心胸血管疾病治疗中心主任、A岗教授、国家生物医学工程材料技术研究中心上海临床中心主任、同济大学”十五”“工程”先进工程材料与新型功能材料重点学科带头人,中国医药教育协会保健与药疗指导工作委员会副主委、上海期刊协会副会长兼医学期刊专业委员会主委、荣誉主任委员,外科研究与新技术杂志主编,

从事胸心血管外科临床医疗工作40余年,在心脏瓣膜病、冠心病及大血管疾病的外科治疗,以手术为主的胸部肿瘤综合治疗,先天性心脏病、心胸血管疾病的介入(微创)治疗方面,积累了丰富的临床经验及较深的学术造诣。在国内首先开展成人先天性心脏病动脉导管未闭、术后再通介入封堵术,并在法国主持一项临床医学重点研究课题“巨大动脉导管未闭封堵的动物研究”获得成功,于年国际血管腔内外科学会会议上发表,翌年自制带阀门内支架PDA堵闭装置在中国临床成功应用34例无一例并发症;长期隨访均无残余分流,专家鉴定“国内领先,国际先进”并以“WYW方法”名命多次在国际学术会议上(中国、法国、西班牙、印度、越南等)大会发言,多篇论文在国内外SCI、核心期刊发表。率先成功完成主动脉弓切除加Bentall手术治疗巨大升主动脉瘤、急诊左右肺动脉切开取栓治疗急性肺动脉栓塞合并心源性休克等疑难手术,在法国与Glock教授合作开展世界首例同种异体带瓣、冠状动脉移植治疗Bentall术后感染出血病例、获得成功。医院Founial教授合作开展內窥镜下结合手术(介入相嵌术)治疗升主动脉、主动脉弓及降主动脉夾层动脉瘤的基础及临床研究(获国家九五计划,法国*府中法交流合作基金立项支助),法国心胸血管外科学会荣誉会员,国际血管腔内外科学会会员,中法医学交流*府协调员,多次担任国际学术会议大会主席,荣誉主席,中法博士生院导师,培养硕、博研究生26名。主持国家自然科学基金课题5项、获5项省部级临床成果奖,6项国家发明专利。在国内外著名杂志发表论文余篇,举办七届国际心胸血管会议,国家自然科学基金、项目特邀评审专家,多次被聘国家自然科学仪器设备专项基金二审专家。年被聘为国家自然科学基金委国家科学技术学术著作出版基金评审专家,年被医院聘为资深名医,连续四届(四年/届)被聘为上海市医疗鉴定专家库成员,曾获留法人员中的拔尖优秀人才,同济大学首届师德标兵,铁道部中青年有突出贡献专家,享受国务院*府特殊津贴。

擅长:先心病,大血管疾病,冠心病,瓣膜病,肺结节(肺癌),食管、纵膈肿瘤,微创腔镜及介入治疗。

李怀芳,女,医院妇产科主任医师,教授,硕士研究生导师,中华医学会盆底学组委员,上海市医学会妇科肿瘤学术委员会委员、盆底学组副组长,上海巿妇科质控专家委员,中国非公立医疗机构协会妇产科专业委员会委员。从事妇科肿瘤、妇科微创手术特别是宫腹腔镜手术、泌尿妇科及盆底功能障碍疾病诊治方面的临床及基础研究工作多年,了解国内外同类研究的最新动向,有扎实的理论基础及丰富的临床手术工作经验。目前主持国家自然科学基金面上项目1项,作为主要参与者承担国家级及上海市科委多项科研项目,发表论文50余篇,曾获上海市临床医疗成果三等奖(第二完成人),全国妇幼健康科学技术奖三等奖(第二完成人),上海医学科技成果推广奖(第二完成人。)

李元玲,女,年毕业于上海铁道医学院医疗系,获学士学位。同济大医院心内科,主治医师,讲师。从事内科临床医疗工作及医学教学工作29年,心血管专业,尤其擅长心脏超声诊断。医院内科,医院心超室进修,师从医院著名心內、心超专家邬亦贤教授。.9~.2获法国*府奖学金赴图鲁兹Paul-Sabatier大学附属Rangueil医院心内科心超室专科医师学习。参与了由中国医师王永武教授申请立项并主持的法国临床医重点科研项目“先天性心脏病巨大动脉导管未闭堵闭的动物实验研究”回国后创建了医院心脏超声、经食管心脏超声波室,为心內科开展心律失常的治疗、经皮二尖瓣球囊扩张成形术,先心病的介入治疗,体外循环二尖瓣成形术(术中监察)、疑难的心血管疾病、复杂的先心病外科治疗等提供有效的围术期诊断、监护、疗效评估依据。参与多项国家自然基金、省部级科研项目,第1作者和参与撰写了十余篇医学论文,发表在核心期刊。

擅长:经胸、食管彩色心脏超声檢查、诊断,冠心病、瓣膜疾病、先天性心脏病等的诊治,老年性心脏病、高血压病等的调理。

冯卓,男,副主任医师,医学博士,日本国立医院(NCCH)访问学者。中国中西医结合学会结直肠早癌专家委员会委员,中国中西医结合学会小肠镜专家委员会青年委员,上海市中西医结合学会内镜专业委员会青年主任委员,上海市社会医疗机构协会消化专业委员会委员,上海市教委国外访问学者,上海市卫生局第一批"杏林新星"培养对象,上海市近代中医流派传承第四批继承人,共青团上海市卫计委“医苑新星”健康讲师团成员。年至年于日本国立医院(NCCH)访学,师从有“日本大肠癌内镜诊治第一人”之称的世界著名内镜专家斎藤豊教授,访学期间获得日本厚生劳动省颁发的海外医师临床研修许可证,成为NCCH内镜中心历史上首位获得海外行医执照的中国医生。

金荣祥,54岁,本科学士、硕士学位,医院神经内科副主任医师,现第二*医医院康复医学科科副主任(人才引进),上海欧美同学会医务分会名医工作室神经内科专家,中国康复医学会会员,上海康复医学会脊柱脊髓专业委员会委员。从事神经内科和神经康复医学31余年。熟练掌握脊柱脊髓、颈腰椎疾病等运动、脑损伤、脑卒中、神经系统变性疾病、运动神经元病、神经损伤的急慢性期诊治和康复处置。发表论著十余篇。曾主持省部级课题两项,作为骨干参与了国家重大项目“干细胞在临床多种疾病的应用”子课题的临床研究。年8月下旬受国家卫计委派遣赴天津参加8·12特大化学品爆炸案的康复诊治任务。

擅长:脊柱脊髓、颈腰椎疾病等运动、脑损伤、脑卒中、神经系统变性疾病、运动神经元病、神经损伤的急慢性期诊治和康复

王士堂,医院普外科副主任医师,医学硕士,安徽省外科学分会疝和腹壁外科学组委员,中国中西医结合学会青年工作委员会委员,安徽省青年联合会委员,《中国临床保健杂志》与《安徽医学职业技术学院学报杂志》编委,两次获安徽省科技进步三等奖。年大学本科毕业于蚌埠医学院,同期分配至医院,一直在普外科工作至今。年晋升为副主任医师;年获安徽医科大学外科学硕士学位,年在德国吕贝克大学医学院外科师从时任德国外科学主席HansPeter-Bruch教授学习研修3个月。熟练诊治普外科各种常见病,精心钻研普外科各种肿瘤的手术技巧。

技术特长:腹壁疝外科,胆胰外科

1.腹壁切口疝、脐疝、白线疝、食管裂空疝、腰疝、股疝及腹股沟斜疝和直疝等。

2.胆道结石病、急、慢性胆囊炎、急性化脓性梗阻性胆管炎、硬化性胆管炎、胆囊息肉、胆囊腺肌增生病、胆囊癌、胆管癌、乏特氏壶腹癌、胆道损伤、胆道出血、胆道寄生虫病、胆道先天性疾病等。

3.急、慢性胰腺炎、胰腺结石、胰腺癌、胰腺囊肿、胰腺损伤、胰腺脓肿、胰腺内分泌肿瘤等。

4.脾脏囊肿、各种脾脏肿瘤、各种原因引起的脾破裂、各种原因引起的巨脾症及脾功能亢进症等。

5.肝胆胰脾外科复杂疾病:各种原因引起的胆瘘、胰瘘、胆道术后淋巴瘘、术后胆道梗阻、难明原因的梗阻性*疸、毁损性胰十二指肠结合部损伤、肝胆胰腺联合脏器损伤、上消化道出血、重症胰腺炎及其并发症、胆道再手术、复杂肝胆管结石、复发性肝胆管结石、肝胆胰晚期癌症、具有心、肺、肝、肾等重要器官合并症的肝胆胰脾外科疾病等。

柳刚,副主任医师,博士,安徽中医院脑病三科主任。安徽省安徽省针灸学会委员,安徽省抗癫痫协会委员,发表SCI论文2篇,获省部级奖励2项。

专业特长:

从事神经内科专业16年,能熟练掌握神经系统疾病(脑动脉供血不足、脑梗塞、脑出血、眩晕、脊髓病变、痴呆等),颈肩腰腿痛(颈椎病、腰椎病、关节损伤),内科疑难病症的诊断和中西医结合治疗。

王建民,男,安徽省医院肛肠科主任,主任医师,教授,中国医师协会肛肠专业委员会副主任委员、中国中医药学会肛肠专业委员会委员、安徽省中医药学会肛肠专业委员会主任委员、硕士生导师、《中国中医药临床杂志》及《结直肠外科杂志》编委。年毕业于安徽中医学院中医系。从事临床、教学、科研工作30年,运用中西医结合的方法,对环状混合痔、高位复杂肛瘘、慢性溃疡性结肠炎、直肠炎、克罗恩病、肛周脓肿、便秘、结直肠肿瘤等疾病的治疗积累了丰富的临床经验,对各种复杂性肛瘘、痔疮及肛肠疑难杂症的诊治有较深的研究和造诣;临床采用痔瘘洗剂、化痔片、白竭散、肠炎一号、肠炎二号等院内制剂进行综合治疗,取得显著的临床疗效。在省内率先开展便秘及盆底疾病的影像学诊断;先后发表学术论文20余篇,出版《肛肠病治疗学》等专著3部,主持并参与《内口移动瓣膜修补治疗复杂性肛瘘》、《齿线上内痔结扎悬吊和外痔整形缝合治疗环状混合痔》、《白竭散促进创面愈合作用的观察》《肛周脓肿和糖尿病相关性的研究》等科研课题的研究任务,开创了高位复杂性肛瘘和环状混合痔治疗的新领域。

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对于胆管癌患者来说,去年可谓是里程碑的一年,Pemigatinib的获批使得胆管癌的治疗不再局限于手术和放化疗,胆管癌靶向治疗终于有了姓名!FGFR这一靶点也随之进入大众视野。未来这段时间,小编会带领大家一起梳理下,FGFR靶点相关数据、药物和研究。今天,我们先一起来看看这一靶点是如何脱颖而出的呢?

1、FGFR靶点简介

成纤维细胞生长因子受体(Fibroblastgrowthfactorreceptors)是一类典型的受体酪氨酸激酶,其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体。FGFR在许多生理过程中发挥重要作用,如胚胎形成、血管生成、损伤修复等。近年来,不少研究表明FGFR对某些癌症的发生发展的至关重要。在人体内,FGF/FGFR通路的异常激活可以使肿瘤细胞以生长信号"自给自足"的方式维持生长,促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成,并推动肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受。这些研究结果使得FGFRs成为越来越具有吸引力的癌症治疗新靶点。

2、FGFR与肿瘤的关系

FGF配体由肿瘤细胞以自分泌方式产生,自分泌循环可以通过FGFR表达或通过增加FGF配体的表达来建立。基质细胞或肿瘤细胞释放的FGF可作用于内皮细胞,进一步促进血管生成,参与机体的生理功能。

FGFRs通路异常调控主要通过以下三个途径促进肿瘤的发生发展:(1)FGFR基因扩增导致FGFR蛋白过表达;(2)FGFR基因发生激活性点突变,因而提高了1)配体结合亲和力,2)不依赖配体结合的二聚体自活化,和3)胞内激酶活性等;

(3)FGFR因染色体重排融合而引发受体异常激活。。

3、FGFR异常改变的频率

年ClinicalCancerResearch发表了研究者对例实体瘤案例的测序分析,FGFR的功能异常可见于7.1%的肿瘤样本中,其中66%为基因扩增、26%为基因突变,8%呈现染色体重排;FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4在发病患者中占比为3.5%、1.5%、2.0%及0.5%。FGFR2和FGFR3发生点突变比较普遍,如果进一步按瘤种细分,FGFR2突变常见于子宫内膜癌(10-12%),非小细胞肺癌(4%),胃癌(4%),尿路上皮癌(2%),FGFR3突变常见于非肌肉侵入性尿路上皮细胞癌(75%),高浸润性尿路上皮细胞癌(15%),宫颈癌(5%)。

在胆道癌中,导致FGF/FGFR信号通路异常激活的原因更多是FGFR融合突变。据报道,胆道癌中有13%~20%的患者携带FGFR2融合突变。这些患者很有可能对FGFR抑制治疗敏感,研究也证实了这一观点。

4、胆管癌针对FGFR靶点在研药物

在最近的临床试验中,针对FGFR融合(几乎只在肝内胆管癌中出现)显示出了有临床意义的益处,大约20%的iCCAs患者中存在FGFR基因融合。去年4月,Pemigatinib获批胆管癌二线治疗正式打开了这一局面,使得研究人员针对FGFR2融合药物的研发更有信心。

FGFR酪氨酸激酶抑制剂中,除了FGFR抑制剂厄达替尼、Pemigatinib以外,infigratinib也开始在各大会议上崭露头角,年1月初,infigratinib被FDA授予快速通道资格。除了上述一代FGFR抑制剂外,二代药物ICP-、TAS-也已开展相应研究并已有结果公布。

到目前为止,高效特异性靶向FGFR2融合的小分子抑制剂为数不多,且目前,仅有一款药物获批胆管癌,后线治疗仍未可知。因此基于结构生物学设计高效高特异性靶向FGFR2且低不良反应的药物任重道远。

今天,我们针对FGFR靶点进行了简单的介绍,相信大家都有了清楚的认知,那么针对FGFR靶点目前在肝胆领域都有哪些药物在研,具体疗效如何?相比于已获批药物Pemigatinib来说,疗效和安全性又如何?目前国内是否有相应的临床正在招募呢?这些问题后续我们会为大家一一解答,敬请

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