白癜风标本兼治 https://m-mip.39.net/baidianfeng/mipso_4428274.html年08月21日下午6点，我们进行了第十六期肝胆恶性肿瘤的多学科会诊。本次疑难病例讨论会历时1.5小时，共讨论了4个初次参加MDT会诊病例及1个既往我中心接诊病例。
本次会诊病例主涉及肝内胆管细胞癌、原发性肝癌术后转移复发、肝癌伴门静脉癌栓的肿瘤相关精准及免疫治疗。本次公益会诊集合了肝外科、介入科、放射科、化疗科及肿瘤基因组等专业的专家对患者肿瘤的诊断治疗进行集中讨论，从患者的临床分期、治疗方式的选择、患者预后情况、医疗安全以及恶性肿瘤患者营养评估及管理等多方面对患者的诊疗计划提出了各自的观点。经过多学科共同评估及一线肿瘤学科研团队的仔细考量，对这些临床棘手问题都给出了综合评估后的意见。结合目前最新的临床进展，对患者下一步的治疗及管理给出了最佳的个体化治疗方案及指导建议，避免过度诊疗和误诊误治，使肿瘤患者受益最大化。
下图为会诊现场专家讨论精彩画面：
本次患者MDT会诊精彩分享：
我科开展的阿帕替尼晚期胆管细胞癌探索性研究患者入组
患者于年7月以胆囊炎入院，入院后超声、CT、核磁等检查影像学资料显示肝部占位性病变，肝内邻近胆囊部位有大病灶，肝内多发病灶伴肝门淋巴结转移，胸片及Pet-CT检查结果远端肺上为单个转移寡病灶，穿刺病理活检为胆管细胞癌，患者无手术指征，行一次TACE介入治疗，8月17号复查，影像学资料对比7月显示病灶增大，肿瘤指标检测值高，既往无肝病史，咨询下一步治疗方案。
诊疗结果及方案：根据患者临床症状、肝功能指标、超声、CT、MRI等影像学资料对比分析，肝部病灶显示活性增强，病灶较1月前增大，仔细评估了患者的一般情况、肿瘤转移播散情况、胆管受累范围和程度、血管受累范围以及肝脏储备功能，患者无手术指征，患者行TACE介入治疗未控制住病情进展，且患者肝内病灶为多发点状，进展迅速，专家建议治疗以选择全身化疗、靶向精准治疗或免疫治疗的整体治疗为佳，同时配合微波固化或射频消融+放疗治疗肝部局部病灶。具体方案为先针对肝局部大病灶行先做微波固化或射频消融进行减瘤80%-90%治疗，在治疗恢复期再配合针对肝门淋巴结及肝部残余病灶局部放疗达到减瘤控制肝部病灶进展的目的，再联合全身系统治疗，如化疗、精准测序指导下的靶向治疗等，建议以肺部病灶为全身药物评效病灶。经与患者家属沟通，根据患者的情况和意愿，将方案调整为先采用靶向药物控制全身病情，患者家属表达了患者想参与我科正在开展的阿帕替尼晚期胆管细胞癌临床试验，且患者整体情况符合入组标准，给予阿帕替尼靶向药治疗，等靶向药物治疗评效后，再前来会诊确定下一步治疗方案。
专家观点分享：肝癌与胃癌、肠癌等其它肿瘤相比，血供更为丰富，肝细胞癌血管生成是多步骤多因素参与的复杂病理过程，血管生成促进因子主要包括血管内皮细胞生长因子（VEGF）、酸性及碱性成纤维细胞生长因子（FGF）1和2、转化生长因子（TGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、血管生成素（angiogenin）等。其中VEGF是迄今鉴定出来的最强效、最特异的促肿瘤血管生成因子，通过与VEGF受体（VEGFR）结合，激活一系列信号转导途径，促进内皮细胞的增殖与迁移，最终引起血管增殖。从理论上说，阻断新生血管形成的各个途径如VEGF、PDGF及Raf/MEK/ERK信号转导通路均可达到治疗肝细胞癌的目的。国产的阿帕替尼是全球首个被证实的安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，主通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，抑制酪氨酸激酶的生成从而抑制肿瘤组织新血管的生成，阻断下游信号传导，从而强效抗肿瘤组织血管生成，最终达到全方位打击肿瘤的目的。目前I/II期临床研究数据观察到该药物的临床疗效，具有一定的临床应用价值，阿帕替尼一线治疗中国晚期肝细胞癌的II期临床结果为mg组中位进展时间为4.2个月，mg组中位进展时间为3.3个月。但是两组的中位总生存期分别为9.7个月和9.8个月，中位总生存期区别不大。基于其在肝癌方面的I/II期临床研究数据及价格优势，有可能成为晚期肝癌患者的又一潜在选择，但还缺乏严谨的临床研究数据证实。目前III期临床试验（NCT）入组已结束，期待有更好的循证研究数据报告，为靶向药物用于肝癌患者治疗提供证据。
针对胆管细胞癌，手术切除是目前唯一潜在的治愈性手段，但大多数患者存在不可手术切除或转移性疾病，5年生存率仅为5％。迄今尚无此类患者证实有临床获益的二线治疗方案。近年来，随着二代测序等分子检测技术的日趋完善，一些研究采用多组学方法对胆道系统恶性肿瘤的基因谱及表达谱进行了分析，确立了大量的基因改变，人们对胆道系统恶性肿瘤分子机制逐步深入了解，确立了一些新的关键性基因和信号通路改变，认识到不同来源胆道系统恶性肿瘤的发生发展分子机制存在明显不同，尽管胆管癌的术后辅助放化疗仍然缺乏标准的治疗方案，但基于肿瘤异质性和分子分型的个体化，分子靶向药物治疗有可能成为晚期胆管癌一种前景广阔的治疗手段。遗憾的是目前仍没有临床获批的可用于晚期胆管癌治疗的分子靶向药物。虽然临床前研究显示索拉非尼对人胆管细胞癌细胞系有明显的抑制作用，但在索拉非尼与胆管癌相关的5项临床研究中均没有证实有效。今年ASCO会议报道了目前分子靶向药治疗唯一项胆管癌有关的临床数据：瑞戈非尼在胆管癌二线治疗中的临床研究，研究显示瑞戈非尼对化疗耐药的晚期或转移性胆管腺癌/胆管癌患者中有较好的疗效，但用于临床诊疗仍需更多的研究数据给予循证证据。目前原发性肝内胆管细胞癌的临床诊疗急需更多探索，我科现开展了甲磺酸阿帕替尼片二线治疗晚期原发性肝内胆管细胞癌（ICC）患者的单臂、非随机、单中心临床研究，计划入组30人。
晚期肝细胞肝癌精准医疗方案的选择以优选组合、序贯应用治疗为原则
Q1患者年9月体检行腹部CT发现肝脏占位性病变，同月行VI段肿瘤切除切除术，术后病理为肝细胞肝癌（中分化），大小为6*5*5cm，血管内见癌栓形成，切缘未见癌组织，术后恢复可。年11月至年12月复查腹部CT提示：肝内未见明确复发，期间行2次预防性TACE。年3月14日复查甲胎蛋白24.88mg/ml，MR提示肝脏多发囊肿，肝右后叶近下腔静脉旁富血供结节考虑复发可能，其后行Pet-CT复查为相同提示，月底再次MR检查肝右后叶近下腔静脉旁富血供结节考虑复发可能，于4月1日行第三次TACE介入治疗（奥沙利铂+吡柔比星）；5月TACE评效检查MR提示肝右后叶近下腔静脉旁病灶残留活性较前增大，患者甲胎蛋白.9mg/ml，患者于年5月15日入院行开服探查、腹膜粘连松解、肝脏微波消融术、肝囊肿开窗引流术，术后恢复尚可；年7月影像学CT\MR\Pet-CT复查肝脏病变治疗术后改变，治疗灶凝固坏死显著，治疗灶旁多血供占位，考虑癌灶可能，伴下腔静脉癌栓；肝多发囊肿，甲胎蛋白值持续升高，.5mg/ml，7月24日入院行腹腔动脉灌注化疗及肝动脉化疗栓塞术保肝，此次前来会诊询下一步治疗方案。
诊疗结果及方案：专家仔细询问了患者既往病史、治疗方案及目前身体状况，并对患者TACE介入治疗前后CT、核磁、Pet-CT等影像学资料仔细对比分析。患者无手术指征，因下腔静脉癌栓较大，出现腹壁静脉曲张，甲胎蛋白持续升高，需考虑针对癌栓做局部放疗+TACE治疗来控制肝上局部病灶。对于肝癌复发患者，在局部治疗的基础上联合系统的全身治疗有其必要的意义，版肝癌指南推荐药物为索拉非尼，如果一般条件允许建议尝试申请免疫抑制剂PD-1治疗的在研3期临床研究项目（我中心可协助争取入组）。同时，可取复发病灶做基因检测为靶向治疗提供依据。
Q2患者既往无乙肝病史，有长期酗酒史，既往高血压史、糖尿病史，年7月25日体检发现肝占位，7月26日MR提示：肝左叶及右前叶多发占位病变，门脉癌栓形成，胃底静脉曲张；Pet-CT：除肝内占位外未见远处转移（不除外HCC），患者于8月4日下午植入4颗金标，准备接受射波刀治疗；8月8日开始每日早晚服用替吉奥胶囊2粒，每日上午注射重组人血管内皮抑制素+胸腺五肽，患者有腹水，现咨询下一步治疗方案。
诊疗结果及方案：专家对患者影像学资料仔细分析，患者影像学资料显示肝内病灶为散在多发伴门脉癌栓，无手术指征，有右前支胆管扩张，因门脉癌栓较大，肝部病灶较大，射波刀治疗对局部病灶进展控制是有帮助的；专家解读患者所做的基因检测报告（外周血），目前的基因检测结果未提示有好的靶点药物，因无病理学诊断，无法确定病理类型，建议射波刀治疗评效检查后，做后续治疗时再取活检病理检查，确定疾病类型，再来参加MDT会诊，这样可以针对性选择靶向药物治疗。
专家观点分享：中晚期肝癌的患者不是单一的局部治疗能够很好的控制住疾病进展的，需要联合治疗，通过联合两种方法或者两种以上的方法来合作治疗。需要强调的一点是肝癌的综合治疗决不是各种治疗方法的简单相加，而是根据患者的机体情况、病理类型、侵犯范围、病理分期和发展趋势，通过MDT多学科的合作，将各种治疗方法有机组合，使每个肝癌患者都能获得最优化治疗方案，从而取得１＋１２的理想结果。将多种治疗方法进行优选组合、序贯应用是精准医疗中的重要的治疗原则。贯治疗要讲究先后和时机，比如说对晚期合并门静脉癌栓患者的治疗方案选择中，放射治疗最好是做完TACE以后把大的肿瘤控制好了，再用放射治疗来对门静脉的癌栓进行控制，这就是一个序贯和时机问题，如果你先做放疗再做TACE就不是很合适了，所以这个时机和序贯治疗很重要。坚持序贯法个体化、规范性、综合治疗的原则，是中晚期肝癌患者获得康复和延长生存期的有效保证。
经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)是治疗中晚期HCC的主要方法，原理是因为肝癌血供以肝动脉为主，通过栓塞肿瘤供血动脉使肿瘤缺血坏死、缩小，有助于二期切除；肿瘤的外周有门静脉参与供血，单纯动脉栓塞不足以杀死全部癌细胞，须结合门静脉治疗才能提高疗效。同时抗肿瘤药物可在肿瘤局部缓慢释放发挥化疗作用，但起主要作用的是栓塞。超微导管技术近年来在临床上的应用实现了肝段甚至是亚肝段栓塞，从而更好的提高了疗效。在肝癌的栓塞治疗中碘油由于其低粘度、易于经过细导管注入的特点而成为是首选的载体性栓塞剂。应用碘油行肝癌的栓塞治疗，已在临床上取得了良好疗效。TACE不足之处为肿瘤易复发、转移，常需多次治疗。影响TACE治疗疗效的主要因素有两个方面：一是TACE对晚期肝癌伴门静脉癌栓或者存在肝外转移的患者疗效欠佳，因若只针对肝内病灶进行打击，并不能取得非常理想的结果。第二个影响TACE治疗疗效的因素就是病人的肝病基础，反复多次介入治疗会加重肝功能损害。在我国肝癌的发生与乙肝肝炎和肝硬化有关系，所以很多病人在诊断的时候都会有肝硬化的背景，肝功能的状态不是很好。另外，TACE+化疗药物的应用在其中起了很大的作用。但是肝癌的化疗，其药物进展非常缓慢，疗效非常差。到现在为止，还没有一个非常强的证据说明选择哪种化疗药物进行栓塞能达到比较好的疗效。在这方面需要更多的探索和研究，来证实哪些药物在肝内的动脉栓塞中使用疗效更好、毒性更低。
针对肝部局部病灶的治疗，射频消融、微波消融亦是不能手术的HCC主要的治疗方法之一。射频消融（radiofre-quencyablation，RFA）是指在CT或超声等影像技术引导下经皮穿刺，将射频电极直接插入肿瘤组织，发出高频射频波，激发组织细胞发生高速离子振荡和摩擦，产生热能，使肿瘤细胞变性坏死。微波凝固疗法（percutaneousmicrowavecoagulationtherapy，PMCT）属于肿瘤热消融技术。其主要作用原理是利用微波使肿瘤组织中的极性分子高速旋转，并同时产生高热效应，使相对不耐热的肿瘤组织发生变性或凝固性坏死，从而达到肿瘤治疗目的。消融在小肝癌的根治和晚期肝癌复发病灶的治疗中，可起到和外科手术一样的治疗效果。需指出的是射频消融则适用于5厘米以下的原发性肝癌和晚期病人的复发病灶，对于巨块型肝癌患者来说，微波消融的治疗效果更显著，消融范围大。对于近年来在肿瘤治疗领域被“追捧”的冷冻消融，因其原理易造成液化性坏死，但在治疗的过程中会造成血小板坏死，使凝血功能下降。因此易出血，肝功能不好、凝血功能差的肝癌患者，一定不能用冷冻消融。
随着现代精确放疗技术的发展，出现了3DCRT\IMRT\SBRT等技术，使肿瘤局部可获得更高的放疗剂量，且肿瘤周围正常组织可得到更好地保护，为放疗治疗肝癌提供了新的机会。E.M.Mannina等人评估了SBRT在Child-PughA、B级肝细胞癌患者中的疗效。韩国延世大学医学院的J.W.Kim等人评估了螺旋断层放疗在肝细胞癌中的可行性及安全性。研究结果显示，体部立体定向放疗（SBRT）及螺旋断层放疗（TOMO）在肝细胞癌的治疗中均是安全有效的。此外，对局限于肝内的中、晚期肝癌患者通过姑息性放疗可使部分肿瘤缩小或降期，获得手术机会（包括肝移植）。对近切缘或裸切缘术后肝癌患者术后辅助放疗可降低复发率，提高总存活率。尽管目前不同病期HCC放疗的循证医学证据级别不是很高，但无论HCC患者肿瘤位于何处均可考虑外放疗可能带来的好处。
Dawson等分析了放疗在肝癌局部治疗中的地位，结果表明，巴塞罗那分期中的多个期别肿瘤患者均适合放疗。年Huo等发表的1篇meta分析比较了放疗联合介入治疗的疗效，纳入25篇文献，含11个小样本的随机对照研究，14个非随机对照研究，共例HCC患者。结果发现，放疗联合介入治疗者完全缓解、部分缓解率明显高于单纯介入治疗者，差异均有统计学意义（P0.05）；中位生存时间明显长于单纯介入治疗者（分别为22.7、13.5个月），差异有统计学意义（P0.05）。可见放疗联合介入治疗的疗效明显优于单纯介入治疗，是不能手术HCC患者最有效的综合治疗手段之一。但有研究表明，肝内病灶介入栓塞2周后放疗可出现轻度肝功能异常，因此建议介入栓塞2周后给予外放疗。肝癌放疗的适应证以禁忌证为排除标准，即肝功能ChildC级为放疗的相对禁忌证。中、晚期肝癌基本属姑息性放疗。姑息性放疗目的为减轻患者疼痛、梗阻或出血等症状或使肿瘤进展减缓，从而有限延长患者生存期。
对于晚期肝癌，分子靶向药物治疗/免疫抑制剂药物治疗在整个治疗过程中的作用越来越受到重视。肝癌治疗的发展方向，一定是局部治疗加上全身治疗，特别是针对伴有门静脉癌栓或者存在肝外转移的患者，若只针对肝内病灶进行打击，并不能取得非常理想的结果。靶向/免疫药物联合治疗的手段，有效的阻断了肿瘤的继续发展和转移复发，使得带瘤生存成为了可能。
肝癌合并癌栓属肝癌晚期，除极易造成肝内转移外，还可加速形成门静脉高压症，是影响预后的重要因素之一.正常肝脏血供是由门静脉和肝动脉双管供给而大多数肝癌肿块主要由肝动脉供血，因肝小叶中央静脉缺乏结缔组织，极易受癌块压迫而血流不畅或闭塞，血流不易通过中央静脉正常地流入肝静脉，肿瘤组织的血液便会逆流进入门静脉，肿瘤细胞入门静脉系统并附壁生长，极易形成癌栓。临床实践及文献报道均提示晚期肝癌病人40%-90.2%在门静脉主干或主要分支内形成癌栓。癌栓在任何情况下都是有提示意义的，有癌栓的病人确实预后会差、复发会早。
癌栓，分为主干癌栓和微血管癌栓，主干癌栓包括门静脉左右两个分支和门静脉主干以及下腔静脉的癌栓，微血管癌栓是指我们切下来的手术样品，如果做很多张切片，就会看到在包膜外头的非常小的静脉会有一些癌细胞的浸润。根据浸润血管的直径、和包膜的距离，这些病人的预后都有所不同，微血管癌栓只能提示病人会很快复发，它的治疗价值会比主干癌栓治疗价值更大，因为主干癌栓病人预后非常差，做完手术后3个月内复发非常大概率事件，而微血管癌栓病人会获得更长的生存期。，但只要有微血管癌栓的患者，他的复发和生存一定会比没有的要差一些，所以微血管癌栓也是提示病人是不是需要进行下一步积极治疗的一个指标。
门静脉主干癌栓或者下腔静脉主干癌栓原则上是手术禁忌的，大部分情况下，外科大夫很难做，而且预后也非常不好。随着手术技巧的提高，我们对血管、对解剖的控制越来越好，这一部分人群如果是单发病人，比如一个主干癌栓或者是右支癌栓或者是左支癌栓，现在也会尝试切除它，切除的病人中大部分预后也非常不好，只有很少一部分人群确实能够获得一个比较长的生存。从数据来看，这部分人群相比不做手术的人群，他的整体生存率还是有延长的。但是这部分人群的手术其实也很复杂，而且手术完了以后，因为大部分人群的效果并不好，所以主干癌栓是不是要做手术，可能要根据不同的情况，由医生以及患者家属共同做决策。
有癌栓的病人，做了手术，不管是不是根治手术，一定要进行后续的介入治疗。若未予治疗，生存时间仅２．４～２．７个月，如予全身化疗，中位生存期仅为３．９～９．２个月。如选择性地对门静脉主干癌栓患者行肝动脉介入栓塞化疗（ＴＡＣＥ），中位生存期为１０～１２个月。接下来是否配合靶向治疗和免疫治疗，这当然要看患者的意愿，这些治疗可能会给患者带来很大的帮助，因为这类患者的复发概率太高了。临床上，如果患者切下来的标本有微血管癌栓，会建议他在术后每个月都进行一个肝动脉造影、打碘油，看是不是有术后很快的复发。这种情况一般在术后前三个月都会去做。如果单纯只是手术，后面不进行跟踪治疗的话，这部分人群预后还是非常差的，所以有这种血管癌栓的患者一定要积极地做全身的治疗。
前期会诊患者咨询目前方案疗效及下一步治疗方案
患者为年1月体检发现肝占位，MR提示肝左内叶3.1*1.7cmT1信号，T2高低混杂信号影，弥散高信号，提示进一步检查，患者未遵循；12月MR提示：肝内多发占位，考虑恶性，胆管细胞癌可能性大。于16年12月29日全麻下行左半肝切除+右肝子病灶烧灼术。术后病理：肿块8.5cm*5cm，主瘤旁多个卫星灶，直径0.2-2.8cm；病理诊断：肝左叶肝内胆管细胞癌，中度分化。17年2月复查MR提示：考虑右肝叶复发灶，于年2月8日局麻下TACE（碘油+吡柔比星+5-氟尿嘧啶+健择），后开始PD-1单抗+E治疗，17年3月MR：肝内胆管细胞癌术后介入治疗，肝内多发活动灶，较前病灶缩小，患者一直规律复查，复查结果均提示病灶较前缩小，8月Pet-CT复查提示:肝上近切缘处有一活性病灶，肺部未提示活性病灶，患者已使用PD-1（mg,2周/次，14次，）+E（13.3mg）治疗，患者主述无任何不适症状，询目前全身用药治疗方案的疗效评价及后续治疗方案。
诊疗结果及方案：专家仔细询问了患者既往病史、治疗方案及目前身体状况，并对患者用药前后CT、核磁、Pet-CT等影像学资料仔细对比分析，目前PD-1联用E后原发病灶得到很好的控制，复查的影像学资料显示肝上大部分原发病灶已较前缩小，仅有一处为活性病灶，肺部连续复查均未提示活性病灶，可暂不考虑有肺部转移，可以肯定药物疗效，药物剂量可维持现有方案治疗，不建议减量，若考虑积极治疗，可增加E剂量到15mg，建议患者用药1个半月后，增强核磁评效检查结果出来后再行会诊，讨论下一步治疗方案，我们对会诊后的病人是无条件可多次纳入会诊。
专家观点分享：肝癌是典型的侵袭性肿瘤，对于局部病灶的患者，手术是治疗选择之一。但当患者一旦发现转移，可选治疗方式非常有限。治疗方式一般考虑介入、射频等局部治疗联合化疗、靶向、免疫抑制剂等全身治疗。分子靶向药物多吉美是晚期肝癌的标准一线系统疗法。今年在肝癌的靶向及免疫治疗方面突飞猛进，获得长足进展。靶向药物方面除了索拉非尼、又增加了瑞戈非尼及乐伐替尼，同时ASCO上CheckMate试验的公布，也为肝癌患者带来新的治疗方式免疫治疗。
多激酶抑制剂索拉非尼目前仍是治疗肝癌的一线指南推荐靶向药物，其疗效得到多个大型研究的支持，包括SHARP、Oriental、Gideon试验，索拉非尼肝癌适应证在中国已经上市近10年，最新数据显示中国人群OS获益已逐渐提升至10.7个月，较III期注册临床亚太研究数据6.5个月已显著提高。索拉非尼是外科手术或射频消融、TACE后推荐使用的，是晚期肝癌治疗的标准。但索拉非尼在临床治疗中也是一个很纠结的状况，索拉非尼在肿瘤的完全缓解上，最终达到根治的效果还是比较差的。其可能原因之一为索拉非尼在总患者群体中应答率过低(2%)，而肝癌的肿瘤异质性(包括不同患者的肿瘤间异质性、同一患者的肿瘤内异质性和时间异质性)和多组学共同参与癌变过程则是导致疗效差的关键。STORM试验失败表明索拉非尼作为辅助治疗无明确作用；BRIDGE的研究结果显示：索拉非尼临床实际使用率低。而且多吉美在临床治疗中也有副作用，包括乏力、胃肠道反应，最难受的还有皮疹。索拉非尼配合介入治疗，当时我们把所有的索拉非尼和介入治疗配合的文章都进行了分析，发现只有在亚洲人群的亚组是起作用的。所以，总体来说两者协同的效果并不好。
今年终于有瑞戈非尼（regorafenib）接受住了考验，在晚期肝癌的二线治疗研究（RESORCE研究）中获得了成功。21个国家的个中心参与了这项研究，共募集了名患者，按照2：1的比例接受瑞戈非尼mg/d每天一次或者安慰剂治疗。用药方案是用药3周，停药1周。瑞戈非尼显著改善患者OS（10.6月vs7.8月，HR=0.63，P0.），显著延长PFS（3.1月vs1.5月）和肿瘤进展时间（3.2月vs1.5月），提高客观缓解率（ORR，11%vs4%）和疾病控制率（65%vs36%）。索拉菲尼被临床医生最为诟病的一点是，它的ORR可忽略不计（SHARP研究中仅有2-3%），因此几乎不会有患者在接受索拉菲尼治疗后获得转化，获得根治性治疗的机会。但这项研究中，瑞戈非尼组有2名患者获得了完全缓解，ORR为11%，有望出现降期切除的患者。此外，瑞戈非尼的治疗耐受性似乎不错，近一半的患者接受了全量的治疗而没有减量。
乐伐替尼有望成为晚期HCC的可选治疗方案。乐伐替尼是血管内皮生长因子受体1?3、纤维母细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT的抑制剂。REFLECT研究证实乐伐替尼一线治疗晚期肝癌的效果不劣于索拉非尼。REFLECT研究从年开始，纳入了例晚期/不可切除HCC患者，分为两组随机1：1分到乐伐替尼组（体重≥60kg，12mg/天；体重＜60kg，8mg/天）以及对照组索拉非组（mg每天），所有入组患者之前没有接受过系统治疗。位患者使用乐伐替尼，体重大于60kg的每天12mg，体重小于60kg的每天8mg；位患者使用多吉美，每天两次，每次mg。结果：主要终点OS乐伐替尼组有延长趋势，OS不劣于索拉非尼（乐伐替尼组13.6月对比索拉非尼组12.3月）；次要终点乐伐替尼组明显优于索拉非尼组，PFS（7.4mVS3.7m），TTP（8.9mVS3.7m），ORR（24%VS9%），相对于索拉非尼，乐伐替尼治疗不可切除的HCC获得了具有统计学意义和实际临床意义上的PFS、TTP、ORR改善。尽管REFLECT研究两组主要终点没有达到统计学差异，但是我们可以看到乐伐替尼组的PFS是索拉非尼组的2倍，TTP更是延长接近索拉非尼的3倍。这意味着乐伐替尼组患者疾病有效控制时间更长，基线状况较好的患者使用乐伐替尼疗效更佳。相比索拉非尼，乐伐替尼可能更适用于甲胎蛋白升高的肝癌患者。同时乐伐替尼组ORR是索拉非尼组的近3倍，高的客观缓解率有利于医生判断药物近期有效性，同时减轻了肿瘤负荷，有利于改善患者与肿瘤相关的生活质量。本研究中乐伐替尼和索拉非尼的安全性数据与既往HCC研究结果一致。
免疫检查点抑制剂作为二线治疗是一个非常有前景的治疗方案。年启动的CheckMate研究显示，nivolumab用于索拉非尼治疗失败、拒绝或不耐受的晚期HCC患者耐受性好，安全性可管理，极少因不良反应退出研究。在剂量递增阶段，51例患者接受nivolumab0.1～10mg/kg治疗不超过2年，ORR为15%，中位OS为15.1个月。在Ⅱ期扩展研究阶段，患者接受nivolumab(3mg/kg)治疗，例可评价患者中，有68例(39%)患者的肿瘤负荷降低。nivolumab无论一线或二线用药，有效率由sorafenib的2-7%提高到20%，提升了10倍，而且总的疾病控制率高达64%，可以说有了质的飞跃。且Nivolumab客观有效率不受PD-L1表达、索拉非尼耐药和肝炎病毒感染的影响。此外，在HCV和HBV感染患者中，HCVRNA和HBsAg定量水平降低，但此效应是同时抗病毒治疗的效应还是PD－1抑制剂的额外效应，有待进一步观察和研究。
目前可用于肝癌全身治疗的药物不多，分子靶向药物治疗虽能够在多种肿瘤类型中引起显著的临床反应，但这些反应是短暂的，且在初始响应后的几个月内会伴随肿瘤逃逸和临床复发的发生。近年来，免疫抑制剂治疗日益受到人们的
