白癜风医院有哪些 https://m-mip.39.net/baidianfeng/mipso_4250130.html北京雀斑权威医院 http://m.39.net/news/a_8598836.html随着靶药的获批越来越多,各种肿瘤也在开展靶向治疗的临床试验,以寻找特异的基因突变来进行更精准的治疗措施。
今年的ASCO年会中肝胆肿瘤领域也在这方面进行了探索。比如ctDNA检测在肝癌TACE术后的复发监测中显示出良好的应用前景。比如分析亚洲和美国肝内胆管癌的基因图谱,明确中国的人群特异的突变和模式,为进一步免疫治疗临床试验提供理论基础。现将部分重要研究进行总结分享。
壹
液体活检的应用
关键词:血液游离DNA与肿瘤突变谱一致;提示复发;与肿瘤负荷正相关,与预后负相关;可寻找潜在治疗方案;
摘要e:TACE术后HCC患者检测血浆cfDNA提示早期复发的可能性
该研究使用多基因panel(包含基因,1.15M)和IlluminaX10平台检测肿瘤组织DNA和同患者的血浆cfDNA。研究由两部分组成,第一阶段纳入41例HCC患者,根据肿瘤病灶数目将患者分为两组:单病变组(S)和多病变组(M)。在第二阶段,纳入3例TACE治疗的晚期HCC患者。同时进行血浆cfDNA的定期评估以及影像学检查、实验室检测(包括AFP)以监测TACE治疗后HCC患者的动态反应。
结果:
①研究人员发现血浆cfDNA的突变谱与肿瘤组织DNA的突变谱一致。
②10个基因(NRAS,BRAF,PIK3CA,KRAS,ARID1A,AXIN1,ARID2,TERT,TP53,CTNNB1)的血浆cfDNA突变负荷能在CT成像和α-甲胎蛋白(AFP)变化之前的几周提示复发。
摘要e:循环肿瘤DNA的基因分型提示胆道癌的诊断和预后信息
研究选择胆道癌相关15基因panel(TP53、KRAS、ARID1A,BAP1,PBRM1,PIK3CA,Smad4,FBXW7,IDH1,BCL2,BRAF,CDKN2A,ERBB2,IDH2,NRAS),对局部晚期或转移性BTC患者的血液和肿瘤组织标本进行检测。
结果:
①血液和组织的突变的一致性为74%,肝内胆管癌的一致性高达92%。
②等位基因频率(VAF)方面,肿瘤组织结果明显高于血浆ctDNA(P=0.)。基线水平的ctDNAVAF与肿瘤负荷显著相关(r=0.,Spearman,P=0.)。
③有趣的是,肝内胆管癌的基线ctDNAVAF也明显与无进展生存相关(Spearman,R=-0.,P=0.)。
摘要:在晚期胆管癌(CCA)中实时监测ctDNA
研究使用Guardant产品(Guardanthealth公司,针对实体瘤),检测73个基因的单核苷酸变异,基因扩增,融合,和插入/缺失突变。该研究纳入年1月至7年的晚期CCA患者,收集这些患者的血浆ctDNA。
结果:
晚期胆管癌最常见的突变为TP53突变(22%),其次是KRAS突变(9%),FGFR2突变(8%),ARID1A突变(5%)、APC和PIK3CA突变(4%)。14个基因(BRAF,CCND1、CCND2、CDK4、CDK6,CCNE1,EGFR,ERBB2,FGFR1,FGFR2、MET、MYC、PDGFRA和PIK3CA)发生扩增。3名患者存在FGFR2融合。61%(63/)患者存在潜在的可临床治疗的突变。
贰
肝胆肿瘤异质性探索和靶药治疗的尝试
关键词:中国人TP53突变高发;美国人CDKN2A/B突变高发;TP53突变提示预后好;
摘要:胆管癌的分子异质性在一线化疗和早期的靶药治疗临床试验中对预后的影响
该研究纳入1年至7年的名晚期胆管癌患者(包含名肝内胆管癌ICC患者和36名肝外胆管癌患者ECC)。回顾性收集信息和获取临床试验数据。
结果:
①肝内胆管癌最常见的突变基因是TP53(19%)、IDH1(14%),CDKN2A(9%),IDH2(7%),ATM(7%),BAP1(6%),PIK3CA(6%),KRAS(6%)、NRAS(5%),BRAF(4%)和FGFR2/3基因融合(3%)。肝外胆管癌最常见的突变基因是TP53(28%)、CDKN2A(11%)、PTEN(11%)、PIK3CA(6%)、BRCA2(6%)和ERBB2的点突变及扩增(11%)。人群的中位随访56个月,中位总生存期为23个月,肝内胆管癌和肝外胆管癌无差异(P=0.83)。
②TP53突变患者与TP53野生型相比,有更长的总生存期(28个月和15个月,HR=1.8,P=0.01)。在一线治疗中,TP53突变患者与TP53野生型相比,有更长的中位无进展生存期(PFS)(6.6个月和3.8个月,HR=2.3,P<0.01)。
③40例(24%)被纳入靶向治疗的临床试验,其中24例(15%)根据分子检测结果进行了靶药分组。25%匹配了FGFR抑制剂,5名匹配了IDH抑制剂,3名匹配了PI3K抑制剂,3名匹配了BRAF抑制剂。在这些临床试验中,中位无进展生存期(PFS)是4个月;2名患者获得部分缓解(1名MET扩增;1名BRAF突变),11名获得疾病稳定。
摘要e:来自亚洲和美国的肝内胆管癌患者的基因组多样性
该研究采用新一代测序方法,对个美国IHCCA和69个中国IHCCA的石蜡切片进行了全面的基因图谱分析。研究者根据测得的肿瘤突变负荷(TMB)分别将美国和亚洲患者分为三组:低(<6mut/MB),中(6–19mut/MB),高(≥20mut/MB)。
结果:
①最常见的突变基因(5%)是TP53、KRAS、ARID1A,BAP1、CDKN2A/B、IDH1、PIK3CA、FGFR2、MCL1,BRAF,PBRM1,和ATM。其中TP53基因突变在中国患者中更显著(P=0.),CDKN2A/B则在美国患者中高发(P=0.0)。
②在肿瘤常见的相关通路中,中国患者存在更频繁的DNA修复基因通路异常(P=0.03),且主要基因是BRCA2、ATR和TP53(P=0.07,0.04,和0.)。名美国患者和64名中国患者做了TMB的评估,TMB在美国和中国人群的值分别为5.5mut/MB和10.4mut/MB。此外,美国队列中4.9%患者属于TMB-H,19.4%属于TMB-I,75.7%属于TMB-L;而中国队列中10.9%属于TMB-H,48.4%属于TMB-I,40.6%属于TMB-L(P0.)。与美国肝内胆管癌(IHCCA)患者相比,中国存在较高的TMB-H人群和较高DNA修复基因突变频率。
以上研究为肝胆肿瘤的治疗、预后和监测提供一些方向,但是肝癌胆管癌发病复杂,尤其肝癌还涉及肝炎、肝硬化等慢性病的治疗,所以找到复发相关的预测因子或风险因子有临床意义。此外肝胆肿瘤的基因检测范围不一,从多基因到全外显子测序,不一而足。哪些panel是最适合做肝胆肿瘤的基因筛选,依旧需要更多数据积累来明确。不过鉴于肝胆肿瘤的异质性,基因范围越大,越能减少基因信息的遗漏。
-参考文献