美国癌症联合委员会肝门部胆管癌分期系统 [复制链接]

原文刊登于：中国实用外科杂志,,37(05):-

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导语

美国癌症联合委员会（AJCC）第8版癌症分期系统将于-01-01在全球启动执行。在该版分期中，关于肝门部胆管癌的T分期和N分期以及系统分期均较前版有较大的改动。主要更新为：将BismuthⅣ型从T4分期中剔除，N分期以区域淋巴结转移数目进行分期（N1为1～3枚区域淋巴结转移，N2为≥4枚区域淋巴结转移），以及在系统分期中下调T分期，上调N分期（T4从ⅣA期调整为ⅢB期，N1从ⅢB期调整为ⅢC期，N2划分为ⅣA期）。以上更新体现了目前外科治疗对于肝门部胆管癌的进步及局限。一方面，外科手术技术的提高已经可以使T4期病人获得根治性手术切除的机会；另一方面，对于淋巴结转移病人，单靠外科手术已无法进一步提高疗效。借助多学科参与、综合诊疗的模式可能是提高肝门部胆管癌淋巴结转移疗效的一种途径。

作者：毛谅，陈骏，孙士全，王可欣，仇毓东

肝门部胆管癌是起源于肝总管、左右肝管及其汇合部的胆道上皮恶性肿瘤，根治性切除是目前最有效的治疗手段。但由于解剖空间狭小，且肝门部胆管毗邻肝实质、肝动脉、门静脉，大大增加了根治性切除的难度。近年来，由于影像学评估、围手术期管理和外科手术技术的进步，肝门胆管癌的手术切除率已明显提高。因此，当前的临床工作重心应转向提高肝门部胆管癌诊治的规范化程度。而癌症分期系统作为规范化诊疗的基石，能提供预后及疗效预测参照，以便癌症病人及临床医生寻求最佳治疗方案。年10月，美国癌症联合委员会（AJCC）第8版癌症分期系统在美国发布，并将于-01-01在全球启动执行。目前国内普遍接受以AJCC分期系统作为肝门部胆管癌分期的主要参考依据，本文将对AJCC第8版肝门部胆管癌分期更新内容进行简要介绍，并对重要更新内容进行解读。

1分期概览

解剖学上将胆管分为肝内胆管与肝外胆管，后者包含肝门部胆管和远端胆管。在第6版AJCC分期中，肝内胆管癌与肝细胞癌共用一个分期（肝癌），肝门部胆管癌与远端胆管癌共用一个分期（肝外胆管癌）。第7版AJCC分期首次对肝内胆管癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌均进行单独癌症分期。由于肝门部胆管的位置特殊，且切除术式与远端胆管癌有显著差异，因此，第7版AJCC分期将肝门部胆管癌进行单独分期后，Ⅱ、Ⅲ期病人的长期存活率得到更好地区分，体现出该版分期对肝门部胆管癌具有更好的预后参考价值。

年及年，日本、韩国两项大宗病例回顾性研究结果显示：随着手术技术的提高，以往的BismuthⅣ型肝门部胆管癌（在第7版AJCC分期中列为T4），可以通过大范围肝切除获得根治性切除机会，从而显著提升了该亚组病人的存活率。因此，建议AJCC分期将BismuthⅣ型从T4分期中剔除。在第8版AJCC分期中，这些研究被列入Ⅱ级证据，并据此对T分期进行了修正。值得注意的是，AJCC第8版分期系统首次引入“癌症证据级别”，以此作为第8版及以后各版分期更新的依据。该证据级别共分4个等级，其代表的证据质量由Ⅰ级向Ⅳ级逐渐递减。Ⅰ级：证据来自多个大型研究的一致性结果，这些研究可以是全国性或国际性的，要求在合适的对象人群中进行，设计且实施良好，具有合适研究终点及合理治疗方案，既可以是前瞻性研究，也可以是基于总体人群的回顾性临床研究，但所有研究必须有方法学层面的评估。Ⅱ级：证据来自至少一项大型研究，要求在合适的对象人群中进行，设计及实施良好，具有合适研究终点，并得到了外部验证。Ⅲ级：证据存在一定的缺陷，如单个研究中研究对象的数目、规模或质量缺陷；或多个研究间结论存在不一致；或研究中选取的病人人群不合适；或研究结论不恰当。Ⅳ级：尚未有合理研究提供依据。只有质量为Ⅰ～Ⅲ级的证据方可作为各版本更新的依据。

2更新概述

2.1原发肿瘤（T）分期更新

（1）Tis定义扩展至包含高度上皮内瘤变在内，重度不典型增生与原位癌同义（证据等级：无）。（2）将BismuthⅣ型从T4分期中移除（证据等级：Ⅱ级）。

2.2区域淋巴结（N）分期更新

N1定义为1～3枚区域淋巴结转移，N2定义为≥4枚区域淋巴结转移（证据等级：Ⅱ级）。

2.3系统分期更新

T4N0M0对应分期从ⅣA调整为ⅢB；任何TN1M0对应分期从ⅢB调整为ⅢC；任何TN2M0对应分期为ⅣA（证据等级：Ⅱ级）。

详细的分期变化见表1。

3更新解读

3.1T分期的更新AJCC

第8版肝门部胆管癌T分期最大的更新在于将BismuthⅣ分型从T4中剔除，其依据主要来自于日本8个肝胆中心—年共计例肝门部胆管癌病例回顾性研究。其结果显示：在多因素分析中BismuthⅣ型对预后的影响差异无统计学意义，因此，BismuthⅣ型不是预后的独立影响因素；并且将BismuthⅣ型从T4期剔除后，新的T分期与AJCC第7版分期相比，T3与T4对预后的影响有更好的区分度（P分别为＜0.和0.）。该结论也在Kwon等的单中心例肝门部胆管癌回顾性研究中获得证实。以往BismuthⅣ型被认为手术切除率低、预后差。年Nimura等报道采用积极手术策略治疗肝门部胆管癌的“名古屋大学经验”，使得该型病人得到了根治性切除的机会，预后明显提升。近年来，术前减*、选择性门静脉栓塞（PVE）以及血管切除重建技术在肝门部胆管癌外科治疗中的常规应用，使得肝门部胆管癌大范围肝切除后的肝衰竭发生率显著下降，明显提升了BismuthⅣ型病人的手术疗效。因此，第8版AJCC分期系统中将BismuthⅣ型从T4期中剔除，体现了肝门部胆管癌近年来外科治疗水平的提高。

3.2N分期的更新

首先是两项小调整：第8版AJCC分期中，肝门部胆管癌区域淋巴结的定义为沿肝门、胆囊管、胆总管、肝动脉、门静脉及胰十二指肠后方分布的淋巴结，与第7版的定义（沿胆囊管、胆总管、肝动脉、门静脉分布的淋巴结）略有不同。另外，在第7版分期中被判定为N2的淋巴结（No.9、No.14、No.16淋巴结）转移，在第8版分期中被归入M1。以上两项调整应是参考了年日本肝胆胰外科学会发布的胆道癌规约（日文第6版、英文第3版）的结果。

第8版N分期较大的更新是用转移淋巴结枚数目而不是部位来表示N分期，即1～3枚区域淋巴结转移定义为N1，≥4枚区域淋巴结转移定义为N2。其主要依据来自于名古屋大学单中心大宗病例回顾性研究结果：在多因素分析中，淋巴结是否转移是独立预后因素（P＜0.）；区域淋巴结转移和远处淋巴结转移（AJCC第7版分期中的N1与N2）相比，5年存活率差异无统计学意义（P=0.）；单枚区域淋巴结转移与多枚区域淋巴结转移相比，5年存活率差异有统计学意义（P=0.）；在所有术后分期为N0M0的病例中，获取淋巴结的总数（totalnumberofLNsretrieved，TLN）≤4枚的病例5年存活率明显低于TLN≥5枚的病例，差异有统计学意义（P=0.）。因此，其主要结论有3点，即淋巴结转移是影响预后的独立因素；按淋巴结转移数目分期较按转移部位分期更优；为准确评估淋巴结转移情况，应至少获取5枚淋巴结。“按淋巴结转移枚数分期较按转移部位分期更优”这一结果，得到了几项大样本多/单中心研究结果的证实。Mao等在多中心例肝门部胆管癌回顾性研究中发现，存在淋巴结转移的病人中，淋巴结转移部位的远近对预后没有影响（P＝0.），淋巴结转移总数（numberofmetastaticLNs，MLN）≥4枚者长期存活率明显低于MLN≤3枚者（P=0.），淋巴结转移率（lymphnoderatio，LNR）设置为0.27时，对预后有较好的区分度（P=0.）。Guglielmi等在单中心75例肝门部胆管癌回顾性研究中发现，存在淋巴结转移的病人中，淋巴结转移部位的远近对预后没有影响（P=0.6），LNR设置为0.25时，对预后有较好的区分度（P=0.01）。Conci等在单中心99例肝门部胆管癌回顾性研究中发现，从N分期的预测效能方面评价，LODDS（logoddsofMLNs，=log［（MLN+0.5）/（TLN-MLN+0.5）］）、LNR（取值为0.25）、MLNs（取值为≥4枚）均比淋巴结转移的部位对长期生存的预测效能更高（AUC分别为0.71，0.60，0.59，0.54）。

3.3系统分期的更新

第8版分期中系统分期的更新最主要是将T4N0M0对应分期从ⅣA调整为ⅢB；因而导致原ⅢB期（任何TN1M0）调整为ⅢC；原ⅣA期改为任何TN2M0。更新依据同样来自于日本8个肝胆中心—年共计例肝门部胆管癌病例回顾性研究结果。在系统分期中下调T分期、上调N分期，一方面体现了外科技术的进步对局部进展（T3、4）的疗效，另一方面也显示了即使在积极的手术策略下，淋巴结转移病人的长期生存依然不理想。Nagino等在单中心连续34年例肝门部胆管癌病例回顾性分析中得到的结果显示：对于N0M0根治性手术切除病例，年以后的长期存活率明显优于年以前（5年存活率67.1%vs.42.5%，P＜0.）；而对于N1病例行根治性切除者，年以后的长期存活率与年以前比较差异无统计学意义（5年存活率22.1%vs.14.6%，P＝0.）。

4展望

规范的术后病理学报告是准确进行TNM分期的基础。对于肝门部胆管癌，由于手术切除标本管道多、肝门区结构复杂，准确的记录一直是临床工作中的难点。法国外科学会调查了—年间22个肝胆中心份肝门部胆管癌手术切除标本的病理学报告，其中有45%没有描述血管侵犯的情况，有87%没有描述切缘距离，79%没有进行TNM分期。最为遗憾的是，由于病理学报告关键信息的遗漏，有48%的标本已无法进行回溯性TNM分期。笔者建议采用标准化的条目式病理学报告，改善目前工作中肝门部胆管癌切除标本关键病理学信息丢失的情况。

AJCC第8版肝门部胆管癌分期的更新，体现了目前对于肝门部胆管癌治疗的进步及局限。外科术前评估、围手术期处理和手术技术的提高，已经可以使T4期病人获得根治性手术切除的机会；而对于淋巴结转移问题，单靠外科手术已无法进一步提高疗效。借助多学科参与、综合诊疗的模式可能是提高肝门部胆管癌淋巴结转移疗效的一种途径。

AJCC分期是基于解剖学的TNM分期，在第8版分期系统中，分子分型、生物学标记等一些非解剖学指标在肺癌、乳腺癌、结肠癌等多个分期中应用，体现了其癌症预后风险和疗效预测的价值。纳入基因、分子等非解剖学指标体现了癌症分期从“群体化”向“个体化”的转变。通过对原有解剖学分期的细化，以及引入基因、分子及免疫学等相关指标，将从整体上推动肿瘤诊疗迈入综合性评价体系的时代。