HepatobiliaryNeoplasia
肝胆系统肿瘤
关键词：胆道、犬、猫、肝脏、肝胆系统、肿瘤
要点：
肝胆肿瘤在犬猫中并不常见。
转移性肿瘤要比原发性肝胆肿瘤更常见。
最常见于老年动物，可能表现出非特异性临床症状。
通过超声检查可以评估肝脏病变的特征，并介导细针抽吸采样。治疗巨大肝脏肿瘤时需要进行肝叶切除术。
预后取决于肿瘤的形态、类型和分期，但对于患有巨大肝细胞肿瘤的犬猫预后通常良好，这类动物的存活时间会比较长，复发率比较低。
简介
尸检研究表明，肝胆肿瘤在犬猫中并不常见，分别仅占犬和猫所有癌症的0.6％至1.3％和1.5％至2.3％。1,2在肝胆系统中发现的肿瘤可能是原发性（在肝脏，胆囊或胆管中出现）或继发性的（在其他器官中发生并转移到肝脏）。在犬猫中，转移性肝肿瘤比原发性肿瘤更常见。3,4在犬中，胃肠道、脾脏和胰腺的恶性肿瘤通常可以扩散到肝脏，因为肝脏会通过门静脉系统接收来自这些器官的血液供应。原发性肿瘤可以来源于肝胆系统中的各种细胞类型，可分类为肝细胞、胆管细胞、神经内分泌细胞（或类癌）或间叶细胞来源的肿瘤（简表1）。这些原发性肿瘤可以是恶性或良性的。同时还有其他来源的一些肿瘤也会影响到肝脏，包括淋巴瘤，播散性全身组织细胞增多症，肥大细胞增多症、以及骨髓瘤。
原发性肝肿瘤可以按形态分类，具体如下：
巨大肿瘤（Massive）：只涉及一个肝叶的单一大肿瘤；
结节性（Nodular）：位于不同肝叶的多个肿瘤；
弥漫性（Diffuse）：不同肝叶中的多灶性结节病变或整个肝脏的弥漫性病变。
病史与体格检查
大多数诊断患有恶性肝胆肿瘤的犬猫都大于10岁。1,5不过这个数据与一项研究的结果恰好相反，在这项研究中患有肝类癌的犬在10岁以下时更常被诊断出来。1在犬中，没有发现肝细胞癌（HCC）有明显的性别或品种倾向，但一些研究表明雄性犬的就诊量似乎更高一些。1,6,7最近一项病例对照研究表明，苏格兰梗犬的空泡样肝病可能与肾上腺类固醇生成有关，且使得患犬更容易出现肝细胞癌。8
许多患有肝胆肿瘤的犬猫在诊断时都有临床症状；如果是恶性肿瘤，则更有可能出现临床症状。肝胆肿瘤的临床症状可能是模糊和非特异性的，包括厌食、体重减轻、嗜睡、烦渴、多尿、腹水、呕吐和腹泻。1-7,9-12有报道，患肝细胞癌和胆管癌的猫会出现掉毛。13,14临床上还可能会有其他更具体的临床体征，包括肝脏肿大和*疸。1-4,6,7,9-12肝外胆管癌和弥漫性神经内分泌癌患犬更常见*疸。1,11癫痫发作、虚弱和共济失调等症状则比较罕见，可能是由肝性脑病、或引起了低血糖的副肿瘤综合征、或中枢神经系统转移等原因所导致的。1,6,15此外，若肝脏肿块破裂则可能会出现血腹，从而可能会导致嗜睡、虚弱和共济失调。16,17虽然有时候体格检查可能发现不了什么，但如果是巨大原发性肝脏肿瘤，则有75%的犬猫在前腹部都可以触诊到腹腔肿物。1-4,6,7,9-12不过，就算没有触诊到前腹部肿物也不能直接排除肝胆肿瘤，因为在一些深胸犬中肝脏肿物会藏在肋弓内且不可触知，或者有可能存在结节性或弥漫性肿物而没有明显的触诊异常。1-4,6,7,9-12
诊断评估
实验室检查结果
患有肝胆肿瘤的犬猫通常会有血液学和生化异常；但是，这些变化通常都是非特异性的。有高达57％的犬可能会出现贫血，另外有高达90％的患犬和28％的患猫可出现中性粒细胞增多的白细胞增多症。1,7,9白细胞增多症可能是由巨大肝脏肿瘤引起的炎症和坏死所引起的。大多数情况下出现的贫血都是轻微的非再生性贫血。1,7导致贫血的可能原因可能包括：癌症相关性贫血或慢性病贫血、（肿瘤）扣押、血管病变或缺铁。18在患有血管肉瘤的犬猫中，除了贫血外还往往会同时出现血小板减少症，19而据有报道有46%的肝细胞癌患犬会出现血小板增多症（＞×/μL）。7
有报道在犬中会出现凝血指标的异常；因此，建议在进行侵入性诊断或治疗操作之前评估动物的凝血指标。7,20患病动物通常会出现肝酶水平升高，但肝酶升高对肝胆肿瘤并没有特异性。1,3,7,21-23在猫中有一项研究发现，与良性肿瘤相比，恶性肿瘤患猫中的ALT、AST、TBIL水平会更高，不过这一发现尚未得到进一步评估或其他研究再现，因此尚不能用来鉴别良性和恶性肿瘤。10同时肝胆肿瘤动物还可能存在其他的生化异常，包括低蛋白血症、高球蛋白血症和血清胆汁酸浓度升高。1,3,7,22,24,25此外，有高达20％的肝脏肿瘤动物会出现血清胆红素升高。1有报道低血糖症罕见于犬肝细胞癌、肝平滑肌肉瘤或血管内皮细胞瘤。1,6,15在一篇报告中，氮质血症是肝脏肿瘤患猫的常见生化异常，这可能反映了猫在诊断时的年龄。9此外有报道，肝细胞癌患猫中还常见由其他并存疾病所导致的临床病理学异常。5
影像学检查发现
在患有巨大肝脏肿瘤或其他前腹部器官肿物的犬猫中，腹部X线检查可能会提示前腹部有肿物存在。26在鉴别并描述肝胆肿瘤的特征方面，腹部超声检查比腹部X线检查更实用。超声检查可以确定犬猫肿瘤的形态（巨大肿瘤、结节性或弥漫性）和大小，肝脏的受累侧，以及肿物病灶与胆囊和腔静脉的距离。7,27有研究评估了超声成像区分良性肝病和肿瘤的能力，在所有肿瘤（恶性与良性）诊断的超声表现方面大许多研究之间的结果有较大的差异性，所有研究都认为在肝脏肿瘤诊断方面没有特异性的超声特征。28-32有研究评估了增强超声技术，如谐波超声检查，看它们是否有助于区分恶性和良性肿瘤。33-36组织病理学评估仍然是肝胆恶性肿瘤诊断的金标准。
超声检查可用于评估肿瘤转移的腹部分期。肿瘤转移到局部淋巴结、腹膜和肺部的可能性取决于肿瘤类型。所有的恶性上皮肿瘤均可发生局部淋巴结扩散。可能会扩散到腹部的其他器官，其中脾转移最常见于肉瘤。1腹膜种植转移最常见于胆管癌和类癌。1在发现肝脏肿物后，需要进行胸部X线摄影（三视图）或计算机断层扫描（CT）以排除肺转移。在犬中也有报道会出现中枢神经系统转移。1
超声检查还可用于引导肝脏的细针抽吸或针芯活组织检查以获得用于诊断肝胆肿瘤的细胞或组织。32,37,38考虑到有5％的病例中会出现轻度至中度出血的并发症，因此在进行这类侵入式操作之前必须评估动物的血小板和凝血指标。37细针穿刺有助于鉴别肝脏肿物的良恶性。据报道，在60％的病例中细针抽吸可以提供相对准确的诊断；这可能是部分由于恶性肿瘤的剥脱性质不同（圆形细胞肿瘤和上皮肿瘤比间充质肿瘤更具剥脱性）。39如果细胞学结果提示肿物是肿瘤，则临床医生可以对诊断有很高的信心，但如果细胞学不提示肿瘤，也不能完全排除肿瘤的可能性。38经皮穿刺针芯活组织检查更具侵入性，但更有可能获得准确的诊断（高达90％）。37其他更具侵入性的活组织检查方法，如腹腔镜手术，可以获得更大的肝脏活检标本。不过对于巨大肝脏肿瘤，在手术治疗前并不总是需要进行肝脏活检，因为切除肝叶既是诊断的一部分（提供活检样本）也是治疗的一部分。
高级影像学检查，如计算机断层扫描和MRI，可用于更进一步地表征肝脏病变。这些影像学技术的优点是能够确定肝脏病变位置及其重要解剖学特征，这有助于巨大肝细胞肿瘤切除术的手术计划制定（图1）。而且还可能会发现其他普通影像学检查发现不了的病变。不过要记住，同时有其他病变不代表动物就不适合进行手术，因为其他的这些病变可能是良性的，比如结节性增生。如果发现有更多的病变，则可以使用影像学和细胞学表现来辨别它们的相对重要性。有许多研究描述了肝细胞癌的常见影像学特征，包括较大的体积、高信号的异质性表现、整体等信号、在动脉期和门静脉期肿物中央表现为低信号，以及动脉期肿物边缘会出现造影增强。40,41一项研究发现MRI对恶性和良性局灶性肝脏肿块的鉴别具有高度敏感性和特异性。42
图1一只左内叶肝细胞癌（红星号）患犬的计算机断层扫描横断位影像。
特定肿瘤类型的治疗和预后
肝细胞肿瘤
肝细胞肿瘤的可能类型包括：肝腺瘤或肝细胞瘤、肝细胞癌、以及肝母细胞瘤。肝母细胞瘤是非常罕见的肿瘤，目前只有只有1只犬和1只猫的文献报道；这些肿瘤起源于假定的肝脏多能干细胞。43,44肝细胞癌是犬中最常见的原发性肝肿瘤，而良性肿瘤——肝腺瘤则是猫中最常见的肝细胞肿瘤。1,2,10在外观上，巨大型肿瘤形态是最常见的（61％）、其次是结节性（29％）与弥散性（10％）。6
手术切除是所有具有巨大形态的肝脏肿瘤的首选治疗方法（图2）。超声或高级影像技术可以帮助评估肝肿瘤的位置和与重要解剖结构的关系，如后腔静脉等（图3）。重要的是，外科医生需要对肝叶切除术的解剖学和方法技术有很好的了解。手指离断法（Fingerfracture）、肿块结扎、褥式缝合，双电极血管电凝设备、外科吻合装置和肝门组织分离等方法均可用于切除受影响的肝叶。手指离断法使用手指将肝实质捏碎，以分离和结扎肝脏血管和胆管；这种方法只适用于小的肝脏病变。对于完全肝叶切除术的肿块结扎，只需要在肝门周围用缝线环扎。这种技术不适合大型犬、或中央或右侧分支肝肿瘤，因为这些动物或部位的肝门很大，而且此时环扎后的血管和胆管可能不会完全闭合，增加了并发症的风险，例如出血或胆汁漏。外科吻合装置常用于全肝叶切除术；这些装置通过放置重叠的钉排以结扎肝叶门内的血管和胆管结构。右侧肿瘤的切除更具挑战性，需要外科医生具有明确的解剖学知识，特别是右侧肝叶与腔静脉和腔静脉的关系。
图2一只患犬的术中照片（图1中的病例），可见左内叶肝细胞癌。这次手术使用了外科吻合装置切除肝左内叶。
图3一只后叶肝细胞癌患猫的计算机断层扫描矢状位重建影像。从影像上可以看到巨大肝细胞癌与后腔静脉的位置关系，可见肿物压迫后腔静脉（红星号）。
一项病例总结研究对42只接受了肝叶切除术的巨大肝细胞癌患犬进行了统计，其中有28.6％的患犬出现了手术并发症，术中死亡率为4.8％。7有报道的肝叶切除术并发症包括：围术期出血（5％的病例）、相邻的肝叶血液供应障碍、短暂性低血糖、门脉高压、以及肝功能障碍。7,45-47手术切除病变肝叶后，巨大肝细胞癌患犬的预后明显改善；没有进行手术的患犬的中位存活时间（n=6）为天，接受了手术的患犬的的中位存活时间最多不超过天（n=42）。7肝脏肿瘤位于右侧的患犬的术中死亡率更高，但如果他们在手术中存活则通常预后良好。7有报道的与原发性肝脏肿瘤肝叶切除术术后存活率下降相关的其他因素包括：就诊时出现嗜睡与呼吸过速、出现了麻醉并发症、以及ALT和AST水平升高。7,48不过这些研究中只有不到只原发性肝肿瘤患犬，而且只有少数狗死于该病，样本量较少，因此这些预后因素的临床相关性尚不确定。总体而言，巨大肝细胞癌患犬常常预后良好，报道的复发率较低（0％-13％）。1,7,22各类文献报道的肝细胞癌转移率的差异性也比较大（0％-61％），临床病例报告中的发生率最低，尸检报告中的发生率最高，这可能表明这些研究存在选择性偏差，选择安乐死的动物往往症状更严重且往往已经到了晚期。1,7,21,22仅有少数病例报道了猫的肝癌肝叶切除术后情况，因此其预后尚不明确；不过在一项研究中，6只进行了肝叶切除术的猫的中位生存时间延长了2.4年（范围从1.0-6.5年不等）。5
如果巨大原发性肝肿瘤无法切除，有报道的其他治疗方法包括：化疗栓塞（肝动脉栓塞化疗）、放射治疗、以及化疗。49-52与巨大型的肿瘤相比，目前认为弥散和结节形式的肿瘤的生物学行为更具侵袭性；在一次尸检研究中，与巨大型（37％）相比，弥漫性（％）和结节形式（93％）的转移率更高。6弥漫性或结节性的肿瘤的治疗可能包括：手术切除结节型肝脏结节（如果可能）、化疗栓塞、或化疗。49,53在人医中，肝细胞癌通常被认为是具有化学抗性的，对各种单独用药和多重用药的化疗方案无反应的几率小于或等于25％。45,54一项研究报告了吉西他滨（Gemcitabine）在各种形态的肝细胞癌的患犬中的应用。该研究中的犬所出现毒性表现极小，患犬的中位存活时间为巨大型天，结节性天，以及弥散性天。49
胆管肿瘤
据报道，胆管肿瘤是猫中最常见的原发性肝肿瘤（不包括淋巴瘤）。2,9,10胆管腺瘤可以在单个肝叶中表现为巨大型肿瘤，或表现为多灶性结节性肿瘤。如果在猫中肿瘤仅局限于1个或2个肝叶，则可以进行肝叶切除术治疗，预后通常都很好，暂时没有复发或恶变的报告。对于胆管癌，若出现在1个肝叶（巨大型）中，可以通过肝叶切除术治疗。10,55但胆管癌通常是多灶性或弥漫性的形态。1,2,11这种类型的胆管癌的预后要差得多，中位生存时间通常少于6个月。10,56
神经内分泌肿瘤
肝类癌起源于神经外胚层细胞或APUD细胞（摄取胺前体脱羧细胞）。犬猫中的类癌最常见的表现形式为在整个肝脏弥散性分布，结节性的表现少见一些。1,12,57这种肿瘤类型在犬中的转移率很高（高达93％），局部淋巴结和腹膜是最常见的转移部位。1,12由于上述这些因素，在肝类癌中很少会进行手术治疗，但放射治疗和化疗的疗效尚不清楚。
间充质肿瘤
间充质肿瘤仅占犬中所有原发性肝肿瘤的13％。1,21间充质肿瘤可能表现为巨大的孤立性肝脏肿块，因此可能可以进行完全肝叶切除术（图4）。不过，肝肉瘤通常具有较强的侵袭性，在诊断时常常就已经表现为呈现结节性或弥漫性形态，或已经出现了转移（高达57％）。1最常见的转移部位是脾脏、局部淋巴结、以及肺部。1据报道，在猫中血管肉瘤是肝脏中最常见的肉瘤，且最常见的是弥漫性结节性肉瘤，同时很多患猫会伴随腹腔内转移或多灶性肿瘤（多达77％的猫）。2,19因此，原发性肝肉瘤的预后大多不良。尚无研究对化疗在原发性肝肉瘤中的疗效进行初步评估，但总的来说肉瘤对化疗的反应通常较差。
图4A图：一只肝脏左外叶未分化肉瘤患犬的术中照片。B图：使用外科吻合器械切除的肝脏左内叶。
髓性脂肪瘤
髓性脂肪瘤是良性肿瘤，可见于在有慢性缺氧病程的猫的肝脏中出现，目前认为慢性缺氧可能是导致其形成的病因。45这些肿瘤是由成熟脂肪组织以及造血组织所组成的。45手术切除后通常预后良好，存活期延长，迄今尚无报告复发。45
总结
肝胆肿瘤在犬猫中并不常见。转移性肿瘤比原发性肝胆肿瘤更常见。肝胆肿瘤最常见于老年动物，且可能表现出一系列非特异性临床症状，常为胃肠道症状。动物可能会出现血清肝酶水平升高。通过超声检查可以评估肝脏病变的特征，并介导细针抽吸采样。治疗巨大肝脏肿瘤时需要进行肝叶切除术。预后取决于肿瘤的形态、类型和分期，但对于患有巨大肝细胞肿瘤的犬猫预后通常良好，这类动物的存活时间会比较长，复发率比较低。
林贤康
