胆管癌免疫治疗进展 [复制链接]

胆道癌免疫治疗进展

胆道癌指肝内胆管及肝外胆管、胆囊上皮来源的恶性肿瘤。胆道癌的危险因素包括胆道系统的慢性炎症包括胆道结石刺激、变异、长期慢性炎症、寄生虫等。因期侵袭性高，胆道癌是高致死性肿瘤之一。手术切除或肝移植是早期胆道癌根治性治疗的唯一手段，但是因胆道癌侵袭性高，手术切除后复发率可以高达80%。并且临床中诊断的患者90%处于中晚期，已经丧失手术机会。

中晚期胆道癌目前的标准治疗方式为吉西他滨联合顺铂的化疗方案。新近的研究提示吉西他滨、奥沙利铂、白蛋白紫杉醇三药方案在一般情况良好的患者在延长患者生存期方面存在优势。

近年来，随着免疫治疗的兴起，不少免疫疗法在部分胆道癌患者中显示出不错的疗效。免疫治疗的机制主要是提高患者自身T细胞杀伤肿瘤细胞提高抗肿瘤效果。免疫治疗在黑色素瘤及非小细胞肺癌的治疗中具有显著的效果。因免疫治疗的良好效果，免疫治疗被认为是肿瘤治疗领域近10年最大的突破。国内外研究者在胆道癌的免疫治疗（免疫检查点抑制剂）包括PD-1、PDL-1和CTLA4等领域开展了一系列临床研究。

通过基因检测发现，有5%左右的患者为微卫星不稳定型，该亚型患者对PD-1抗体的效果非常好。版NCCN指南推荐高度微卫星不稳定（MSI-H）的晚期胆管细胞癌患者一线可选择帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）治疗。但大部分胆管癌患者为并非MSI-H的亚型患者，单药使用PD-1抗体治疗胆管癌的效果并不理想。因此，临床上正在探索免疫联合疗法，如PD-1抗体和一线化疗联用，PD-1抗体和靶向药物联用。以PD-1为代表的免疫治疗是否能在胆管癌中取得类似肝细胞癌的效果正在进行临床验证。

免疫联合化疗

年ASCO会议报道了一项评估德瓦鲁单抗（durvalumab，PD-1抑制剂）±替西木单抗（tremelimumab，CTLA-4抗体）和吉西他滨/顺铂，在未经化疗的晚期胆道癌中的2期研究数据。该研究纳入了例未经化疗的晚期胆道癌患者，他们被分到以下三个不同的治疗组。结果显示，三药联合组（吉西他滨/顺铂+Durvalumab）和四药联合组（吉西他滨/顺铂+Durvalumab+Tremelimumab）的客观缓解率达到了70%以上，三药联合组的疾病控制率甚至达到了%！研究者表示，这是第一个双免疫治疗联合化疗在未经化疗的晚期胆道癌患者中的临床试验数据。

除此之外，国产的PD-1抑制剂卡瑞丽珠单抗（3mg/kg，每两周一次）联合GEMOX针对胆道癌的II期研究中，招募了47例中国患者，客观缓解率为7%，疾病控制率达到67.4%。3至5级免疫相关不良反应发生率约3.8%。日本研究者在一项O药（Nivolumab）联合吉西他滨/顺铂对比O药治疗复发胆道癌或无法切除的胆道癌的I期非随机对照研究中，既往未经过化疗治疗的30例患者接受O药联合吉西他滨/顺铂治疗，患者中位生存期达到15.4月，中位PFS为4.2月。

可以看出，化疗联合免疫治疗的耐受性良好，并且表现出非常有前景的疗效。目前很多相关临床研究都在开展中。

免疫联合靶向治疗

年在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤年会上，发表了一项乐伐替尼联合PD1治疗肝内胆管癌的研究。该研究一共入组了14位标准治疗失败的晚期难治性肝内胆管癌患者，10位患者接受Keytruda（派姆单抗）联合乐伐替尼治疗，4位患者接受Opdivo（纳武单抗）联合乐伐替尼治疗，结果显示：3位患者肿瘤明显缩小，有效率21.4%；11位患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为93%。肿瘤明显缩小以及肿瘤稳定超过5个月的患者，占比64.3%。该项试验取得了不错的疗效，这为晚期胆管癌患者提供了新方向。

在年4月下旬召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，公布了阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）+考比替尼(MEK抑制剂)的联合免疫疗法治疗胆管癌的II期临床研究结果。共纳经过1-2线既往治疗的77名患者。结果表明，与单用阿替利珠单抗相比，阿替利珠单抗+考比替尼联合疗法治疗胆管癌达到了其主要终点并显著延长了无进展生存期。联合治疗组的疾病控制率（DCR）为45.2%（14/31），在单药治疗组中位32.4%（11/34）。2例接受联合治疗的患者，在研究开始后超过15个月仍有效！在安全性上，两组的3-4级治疗相关不良事件相似，且无治疗相关死亡。

双免疫治疗

年7月澳大利亚研究者发表于JAMAOncology杂志的一项包含39例胆道癌患者的二线研究中（CA-），患者接受PD-1抑制剂（Nivolumab3mg/kg）和CTLA-4抑制剂（Ipilimumab1mg/kg）双免联合治疗方案，每三周一次，持续4个周期，之后维持PD-1抑制剂（Nivolumab3mg/kg）每两周一次到96周停止或出现疾病进展停止或因药物不良反应停药。9例患者达到客观缓解，17例患者达到疾病控制。6例患者出现3-4级免疫相关不良反应。

胆道癌的免疫治疗之路仍然面临许多不确定性，现有小样本研究提示单药治疗可使得很小比例的患者获益，免疫检查点抑制剂联合化疗或靶向治疗以及双免疫检查点抑制剂联合可能在改善患者生存方面带来新的希望。

作者：陈茂培

校审：张岚

编辑：曹屹岭

朱雯静