专家论坛胆道恶性肿瘤外科治疗的问题和对策 [复制链接]

通信作者：刘颖斌

上海交通大医院普外科

胆道恶性肿瘤早期即可发生转移，预后较差，且发病率近年来有上升趋势。相对于其他消化道肿瘤，胆道系统的肿瘤研究起步较晚，且胆道系统的跨越范围较广，上至肝脏，下行穿过胰腺进入十二指肠，涉及3个脏器，同时和门静脉、肝动脉等重要脏器紧邻，无论外科治疗还是辅助治疗都存在很多问题需要解决。外科治疗尚未解决的几大问题包括：术前如何准确评估、术前是否需要减轻*疸、肝切除范围、淋巴结清扫范围、动静脉受累是否需要切除重建、肝移植是否适应于肝内胆管癌和肝门部胆管癌、早期胆囊癌的手术范围等。

胆道肿瘤；切除范围；血管侵犯；*疸；肝移植；淋巴结清扫

胆道恶性肿瘤早期即可发生转移，预后较差，且发病率近年来有上升趋势。相对于其他消化道肿瘤，胆道系统的肿瘤研究起步较晚，且胆道系统的跨越范围较广，上至肝脏，下行穿过胰腺进入十二指肠，涉及3个脏器，同时和门静脉、肝动脉等重要脏器紧邻，无论外科治疗还是辅助治疗都存在很多问题需要解决。笔者将从外科治疗策略的角度阐述胆道恶性肿瘤存在的以下问题：肝内胆管癌归属、术前准确评估、术前减轻*疸、胆道恶性肿瘤切除范围和肝移植等问题。

1肝内胆管癌的归属

年，第7版美国癌症联合委员会(AJCC)将肝内胆管癌从肝癌中划分出来，归属于胆管癌。目前国内文献中也逐渐将肝内胆管癌划分为胆道系统肿瘤，但医学教材中还是在肝脏肿瘤章节中介绍肝内胆管细胞癌，并称之为胆管细胞性肝癌。肝内胆管癌和肝细胞肝癌在发病机制、分子生物学行为和治疗方案上均差异巨大。因此，笔者建议在医学教材中将胆管细胞性肝癌统一更名为肝内胆管癌，并入胆管癌中；将胆道系统肿瘤分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌、胆囊癌和远端胆管癌。

1.1发病机制的差异

肝细胞肝癌常由乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性肝炎、*曲霉素导致。而肝内胆管癌常由肝内胆管结石和反复胆道感染对胆管黏膜的长期刺激，导致胆管黏膜上皮的不典型增生，进而逐渐移行成腺癌，发病机制和胆道系统肿瘤一致[1-2]。

1.2分子生物学行为的差异

肝细胞肝癌常伴有AFP升高，而肝内胆管癌常伴有CA19-9、CEA等肿瘤标志物的升高。并且肝内胆管癌易出现肝门淋巴结转移、沿胆管系统侵袭等行为也更类似于胆道系统肿瘤，与肝细胞肝癌差异显著[3]。

1.3治疗方式的差异

肝细胞肝癌手术很少涉及肝门淋巴结清扫，辅助治疗上可以采用TACE、索拉非尼、RFA等[2]。而肝内胆管癌需行肝十二指肠韧带的骨骼化，甚至需清扫胰头后方以及腹腔动脉干周围的淋巴结。肝内胆管癌的辅助治疗方式也是参照胆管癌，而并不适用肝细胞肝癌的辅助治疗方式。

因此，笔者建议在医学教材和文献中统一将肝内胆管癌纳入胆管癌中，方便统一进行基础研究和治疗方案的选择。

2胆道恶性肿瘤术前准确评估

胆道恶性肿瘤特别是肝门部胆管癌，易沿胆管壁弥漫性侵犯，不像肝脏肿瘤、胰腺肿瘤等可进行术前精准定位和评估。胆道恶性肿瘤很难在术前精确判断其沿胆管的浸润范围、是否累及肝动脉等，因此，术前进行精确手术预案十分困难。

2.1评估垂直方向肿瘤进展程度

高分辨率薄层增强CT检查是评估胆道系统肿瘤的重要手段，其对肿瘤的可切除性评估准确率达60%～90%，不但可以明确肿瘤的位置、大小，也可判断是否有周围淋巴结转移，肝动脉和门静脉是否有侵犯或者癌栓[4-5]。对门静脉和肝动脉的侵犯评估准确率分别为96%和93%，对确认肝门部胆管癌的Bismuth分型的预判准确性也达到96%，对胆管受侵犯的纵行长度评估、是否有肝内转移也有非常大的帮助[5-6]。

2.2评估水平方向肿瘤进展程度

增强MRI以及MRI水成像，在胆道恶性肿瘤的检查中应用越来越普遍，由于其以无创的方式直观显示整个胆管树，判断胆管受浸润的范围等，对术前制订详细的手术预案帮助很大，甚至优于单纯的CT检查[6-7]。

2.3EUS检查

EUS检查对判断肿瘤的范围、侵犯血管情况，特别是周围淋巴结的转移情况较MRI和CT检查更精确[8-9]。同时可以引导EUS进行活组织检查，但因其为有创检查，临床上尚未作为常规检查使用。

2.4数字化影像技术空间评估

MRI、CT检查等获得的数据都是二维的影像学资料，不能同步清晰立体地呈现肿瘤和胆管树、门静脉和肝动脉的走行以及变异，也不能计算肝切除术后剩余肝脏体积和预测肝衰竭的风险。随着数字化影像技术的进步，可以对肿瘤和胆管树、门静脉和肝动脉进行三维可视化重建，更为直观，并且可以模拟手术过程或者进行3D打印，这给外科医师提供了术前评估、手术规划的全新视角，可以更为精准地施行胆道手术，提高肿瘤切除率，最大范围保护剩余脏器[10]。

3胆道恶性肿瘤术前减轻*疸

胆道恶性肿瘤术前是否减轻*疸一直存在争议，主要集中在术前是否需要减轻*疸、减轻*疸时机、减轻*疸手段和减轻*疸后手术时机4个方面。

3.1术前是否需要减轻*疸

20世纪70年代始，欧美学者主张胆道恶性肿瘤术前减轻*疸，认为这样可以提高手术耐受力、降低术后的感染率和病死率。但到20世纪末期，有学者对术前减轻*疸效果产生质疑。术前是否减轻*疸，其术后并发症发生率和生存率比较，差异无统计学意义。术前减轻*疸反而造成部分患者肿瘤扩散转移，丧失手术时机[11]。支持减轻*疸的主要依据有：(1)*疸影响肝脏再生。门静脉血流减少、肝肠循环受阻、相关生长因子受抑制、破坏肝线粒体促进肝细胞凋亡。(2)凝血功能障碍。减少了肠道脂溶性维生素K等吸收。(3)营养不良。蛋白合成功能下降。(4)术前术后全身炎症反应综合征和(或)脓毒血症。肠道菌群和内毒素移位。(5)肾功能损伤。TBilμmol/L是术后肾功能不全的唯一危险因素。(6)免疫力下降。促进肿瘤的生长和扩散[12]。反对减轻*疸的主要论据有：(1)不符合肿瘤早诊断早治疗原则，延误治疗时机。(2)不降低围术期病死率和并发症发生率。(3)穿刺导致出血、胆瘘、胆道感染、肿瘤种植。(4)穿刺后胆道纤维化，增加手术困难。(5)增加住院费用。目前这些争论依然未有定论，理论上减轻*疸可以改善*疸所致全身多系统的功能状态，但事实上，减轻*疸带来的优点可能和弊端两相抵消。

3.2减轻*疸的时机

*志强[13]曾提出TBilμmol/L、广泛肝切除、不宜早期手术的患者才进行减轻*疸治疗。目前比较公认的条件是：(1)TBilμmol/L(也有认为μmol/L)。(2)*疸时间4周(也有认为2周)。(3)术后剩余肝脏体积40%。(4)合并胆道感染、凝血功能障碍、营养不良(低蛋白)和高龄患者(70岁)。

3.3减轻*疸的方法

目前减轻*疸方法主要有PTCD、内镜下鼻胆管引流(endoscopicnaso-biliarydrainage，ENBD)、内镜下胆管内支撑引流(endoscopicretrogradebiliarydrainage，ERBD)[14]。日本等学者支持PTCD，特别是对于需要行门静脉右支栓塞(portalveinembolization，PVE)的患者，认为其可提高手术耐受性和R0切除率，操作简单(超声引导即可)，可直视观察胆汁性质和量，远离手术部位，不引起胆管炎，对手术无影响。但该技术缺点主要是胆汁外引流，水电解质平衡紊乱，影响肝肠循环，引流管容易脱落等。ENBD的优点和PTCD类似，但缺点主要是患者不适程度增加，容易导致咽喉部炎症。欧美学者主张ERBD减轻*疸技术，其不影响肝肠循环，调节肠道吸收功能改善营养状态，调节免疫功能减少内毒素入血，体液丢失减少，减少水电解质平衡紊乱，不影响肝肠循环提高肝脏术后再生能力等优势。但相对于PTCD，ERBD操作困难，容易发生急性胰腺炎、胆管炎，加重胆管周围炎症，增加手术难度。笔者认为：不能一概而论，应根据病情分级、梗阻情况决定；如对于肝门部胆管癌，如果是BismuthⅠ、Ⅱ型，可能ENBD效果更佳，而对于BismuthⅢ、Ⅳ型PTCD可能会是更佳的选择。

3.4减轻*疸后手术时机的选择

减轻*疸后手术时机尚无统一标准。目前主要根据TBil下降速度、胆红素水平、引流时间、全身状况改善情况综合考虑，一般推荐2周以上，也有学者认为要4～6周。引流时间短，达不到减轻*疸目的；引流时间长，加重炎性反应，肿瘤进展，延误手术时机。国内学者提出计算公式：TBil每周递减率(weeklydeclinerate,WDR)=(上周TBil-本周TBil)/上周TBil×%，如果减轻*疸后连续2周WDR≥30%，即可手术。如果WDR30%，建议手术推迟至3周后。如果WDR为负值，排除梗阻因素后取消手术。

4胆道恶性肿瘤的切除范围

胆道恶性肿瘤外科治疗的核心问题是达到R0切除，最大限度保护剩余组织功能。在手术中，主要涉及到胆管切缘、肝切除范围、淋巴结清扫范围和血管切除重建4个方面。

4.1胆管切缘

胆道系统肿瘤具有易沿胆管黏膜下层纵形匍匐生长，同时呈透壁性浸润和向胆管周围组织及邻近组织放射状扩散的特点，因而胆管切缘是否阳性，是影响胆道恶性肿瘤，特别是肝门部胆管癌术后生存时间的独立危险因素[15]。在Sasaki等[16]的报告中，胆管切缘阳性的患者5年生存率为0，而胆管切缘阴性或者切缘为原位癌的患者5年生存率为22%。Ebata等[17]回顾性分析了例肝外胆管癌患者切缘长度和切缘阳性的关系，其研究结果显示：只有切除距离肿瘤切缘2cm的胆管，才能保证镜下切缘阴性。切除距离肿瘤1cm且2cm时，则无法保证镜下切缘阴性。近年来有研究结果显示：胆管切缘阳性患者与切缘阴性患者预后比较，差异无统计学意义，甚至可以获得长期的生存[18]。但目前这还是少数的研究结论。为了保证患者的预后，笔者建议切缘至少距离肿瘤5mm，并进行术中病理学检查，尽量保证胆管切缘阴性或者镜下原位癌的标准。

4.2肝切除范围

对于肝内胆管癌和远端胆管癌，肝脏的切除范围意见比较统一，远端胆管癌涉及肝切除比较少见，一般行胆管切除或胰十二指肠切除。而肝内胆管癌，主要根据肿瘤的位置推荐行规则肝切除，特别是精准肝切除，如单肝段、联合肝段、半肝或扩大的半肝切除术。肝切除范围有争议的主要在肝门部胆管的肝切除范围，主流观点还是以Bismuth分型为指导，对于BismuthⅠ型、Ⅲ型和Ⅳ型的切除范围争议较小，主要争议在BismuthⅡ型患者是否需要联合切除肝尾状叶。

目前欧洲国家、美国和日本的学者推崇大范围的肝切除，认为这样可以提高手术切除的彻底性，提高R0切除率和安全性，同时大范围的肝切除也为胆肠吻合带来了便利。通常认为对于BismuthⅠ型、Ⅱ型、Ⅲa型，行右半肝切除术，甚至建议联合切除肝Ⅳ段。对于Ⅲb型，建议行左半肝或扩大左半肝切除术。BismuthⅣ型则建议行肝中叶或扩大的左、右半肝切除术。另外BismuthⅡ、Ⅲ、Ⅳ型患者都建议切除肝尾状叶[19-20]。但是大范围的肝切除也有其弊端，多数肝门部胆管癌患者合并胆汁淤积、胆管炎，大范围肝切除术后剩余肝脏体积通常不足。另外手术创伤大，术后肝衰竭及围术期病死率与肝切除范围显著相关，因此，也有学者主张小范围肝切除及围肝门手术[21-22]。通常来说，对于BismuthⅠ型，如左、右肝管肝外部分长度1cm则不切除肝脏，1cm则行肝Ⅳb段切除[23]。BismuthⅡ型，若汇合部位于肝外则行Ⅳb段切除，若汇合部位于肝内则行Ⅳb段切除+Ⅴ段次全切除，若肿瘤侵犯肝尾状叶，则行Ⅳ+Ⅴ+肝尾状叶联合切除。BismuthⅢ、Ⅳ型，行Ⅳb段+Ⅴ段+肝尾状叶切除，若肿瘤侵犯二级胆管，则行Ⅳb+Ⅴ+Ⅷ段联合切除。

具体应用中如何抉择，还需要更多的临床研究提供指导意见，笔者中心目前比较推荐的是如果肝功能不佳、*疸重、剩余肝脏体积不足的患者，在保证尽可能R0切除条件下以小范围肝切除为主。而对于*疸程度轻、肝功能较好，能耐受大范围肝切除的BismuthⅡ、Ⅲ、Ⅳ型患者，通常采取联合半肝+肝尾状叶或者扩大的半肝+肝尾状叶切除术。

4.3淋巴结清扫范围

胆道恶性肿瘤易发生淋巴结转移，最新的第8版AJCC指南，以清扫淋巴结数目、阳性淋巴结数目取代淋巴结转移部位作为精准分期的依据。因此，对淋巴结的清扫范围要求更加严格，需要精确的区域淋巴结清扫才能保证清扫范围淋巴结的有效率。

肝内胆管癌：根据肿瘤位置的不同，淋巴结清扫的侧重点也有区别。左侧的肝内胆管癌淋巴转移途径通常是从左半肝通过小网膜到胃，其区域淋巴结包括左膈下、肝十二指肠韧带，肝胃韧带包括胃左动脉，因此，左侧的肝内胆管癌在肝十二指肠韧带淋巴结清扫的基础上还要侧重贲门部和胃小弯侧的淋巴结清扫。右侧的肝内胆管癌淋巴结转移途径通常在肝十二指肠韧带右侧、十二指肠和胰腺后淋巴结，因此，在肝十二指肠韧带淋巴结清扫的基础上更要侧重胰后的淋巴结清扫。

肝门部胆管癌：相对于AJCC分期，日本胆道外科协会对肝门部胆管癌的淋巴结转移分类更为精细，更具指导意义，肝十二指肠韧带淋巴结为N1站，胰腺后上(13a)和沿肝总动脉(8)的淋巴结为N2站，腹主动脉、腹腔干(9)、肠系膜上动脉根部或胰前和胰腺后下(13b)的淋巴结为N3站，其中N1、N2站定义为区域淋巴结[24]。基于这样分类，大多数学者目前建议肝门部胆管癌R0切除须同时进行N1、N2站淋巴结清扫，即区域淋巴结骨骼化清扫，才能保证JACC系统要求清扫的淋巴结数目。

胆囊癌：相对于其他胆道系统肿瘤，胆囊癌更易发生淋巴结转移，即使是T1a期转移率也有0～2.5%，而到了T1b期转移率则有5%～16%，T2期的转移率就增加到9%～30%[25]。因此对于胆囊癌患者，淋巴结清扫更加重要，其区域淋巴结定义为沿胆总管、肝动脉、门静脉和胆囊管周围的淋巴结。胆囊癌患者的淋巴结清扫除了区域淋巴结范围外，还要兼顾是否有第13a组淋巴结转移，如果有则建议加行胰头周围和腹腔干周围淋巴结清扫，即扩大淋巴结清扫。腹主动脉旁、下腔静脉和肠系膜上动脉旁淋巴结视为远处转移，不建议清扫。

远端胆管癌：其区域淋巴结的范围和上述的胆道恶性肿瘤有所不同，最新版的AJCC指南定义为除了肝十二指肠韧带周围的淋巴结外还涵盖了胰十二指肠前方和后方、肠系膜上动脉右侧的淋巴结。因此，对于远端胆管癌的淋巴结清扫，除了第12组淋巴结外，还要侧重处理胰十二指肠前方和后方、肠系膜上动脉右侧的淋巴结。

4.4血管重建

胆道系统肿瘤中最易侵犯肝动脉和门静脉的是肝门部胆管癌，特别是门静脉侵犯，发生率高达50%[26]。对这类患者联合切除门静脉的预后显著优于未切除者，在提高患者生存率的同时，并未增加患者的并发症发生率和病死率[27-28]。对于肝动脉受累，是否要切除，还有很大争议。有研究结果表明：切除肝动脉操作安全，且有更好预后[29]。而反对的观点是：同时切除肝动脉会导致较高的并发症发生率和病死率，且患者并不会有更高的生存率[30]。笔者中心对门静脉侵犯的患者也推荐行血管切除重建，而对于肝动脉侵犯的患者，还需要进行分层研究，如果能合理选择患者，联合肝动脉切除重建或许可以获益。

5肝移植治疗胆道系统肿瘤

对于可切除的胆道恶性肿瘤患者，目前依然推荐行根治性切除术。对不能切除的肝门部胆管癌、肝内胆管癌患者，西方国家最早提出肝移植，但前期的临床统计数据表明：这类患者行肝移植术后的生存率低，复发率和病死率高，5年生存率20%[31]。但近年来，多个移植中心在经过严格选择移植病例的情况下，肝移植能显著延长患者术后生存时间。特别是通过严格的病例筛选辅助以术前放化疗，可明显降低肝移植术后的复发率，可以显著提高肝移植术后患者长期生存率，5年生存率50%[32-33]。因此，对于不可切除的胆道恶性肿瘤患者，通过严格的筛选，建议考虑肝移植。6结语

尽管胆道系统肿瘤涉及范围广，治疗效果差，存在问题还很多。但是，越来越多的国际学者研究聚焦在该系统肿瘤，基础研究和临床研究的报道越来越多，大样本、随机对照的研究也逐渐增加，胆道系统肿瘤的治疗会愈加有据可依。

利益冲突所有作者均声明无利益冲突

参考文献略

刘颖斌,王许安.胆道恶性肿瘤外科治疗的问题和对策［J］.中华消化外科杂志,,18(2):-.DOI:10./cma.j.issn.-..02..

LiuYingbin,WangXu′an.Problemsandstrategyinsurgicaltreatmentofbiliarytracttumors［J］.ChinJDigSurg,,18(2):-.DOI:10./cma.j.issn.-..02..

(收稿日期：-12-22)

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