初期白癜风用药 http://news.39.net/bjzkhbzy/180326/6126358.html肝肺综合征的诊疗进展
马怀源李肖(医院)
中华肝脏病杂志,,24(05):-.DOI:10./cma.j.issn.-..05.
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肝肺综合征（HPS）是指在肝脏疾病的背景下发生的，以肺内血管扩张（IPVD）所致的氧合功能异常为特征的气体交换异常性疾病[1]。HPS主要发生于肝硬化门静脉高压患者，但在急性肝衰竭、缺血性肝炎、慢性病毒性肝炎等肝病患者中亦见HPS报道[2,3,4,5,6]。HPS在准备接受肝移植的肝硬化患者中的发病率约为30%，在所有肝硬化人群中发病率约为20%[7,8]。轻症HPS患者多无明显症状，严重者可有口唇紫绀、直立位低氧血症等不适[9]。HPS严重影响肝硬化患者生存时间和生存质量，当前针对HPS的唯一有效治疗方法为肝移植。
一、发病机制
目前认为IPVD是引起氧合障碍的主要原因。对IPVD发生机制的认识大部分来自于MichalB.Fallon在年提出的小鼠胆总管结扎后肝硬化合并肝肺综合征的模型。结扎小鼠胆总管后胆管内胆汁淤积，胆管内切应力增加，肝脏内皮素-1（ET-1）、肿瘤坏死因子α（TNFα）等物质表达上调并释放入血，形成高内皮素血症[10]。高内皮素血症通过两方面促进IPVD的形成：一方面，在肺部微循环中，ET-1作用于内皮细胞表面的内皮素-B（ET-B）受体，激活细胞内的内皮源性一氧化氮合酶通路致使一氧化氮（NO）合成增加，而NO作为强烈的扩血管物质可促进血管扩张[11]。另一方面，高内皮素血症可促进肺部内皮源性趋化因子CX3CL-1的合成[12]，导致肺动脉内巨噬细胞聚集。巨噬细胞内可诱导一氧化氮合酶、血红素氧化酶-1通路产生NO、CO等扩血管物质，导致血管扩张。同时，巨噬细胞释放血管内皮生长因子（VEGF），促进内皮细胞管状结构的形成，导致新生血管生成[13]。CX3CL-1也可以作用于内皮细胞表面的相应受体，激活p-Akt及p-ERK信号通路，调节细胞生长，促进血管生成[14]。可见，ET-1、CX3CL-1等物质在HPS的发生、发展中起到重要作用，它们通过调节NO、CO等终产物的合成最终引起肺内毛细血管扩张、血管生成增加，继而出现弥散障碍、通气血流比例失调、动静脉分流，导致低氧血症。
另有学者对HPS的发生机制提出不同见解。部分学者认为肝硬化患者的高血流动力学状态可能是HPS的发生原因，在高血容量、低血管阻力的状态下，动脉压力感受器激活导致交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、内皮素系统等激活，导致包括HPS在内的一系列变化[15]；血管生成相关基因的多态性可影响HPS的发生[16]，等等。
二、自然病程
HPS的发生发展为伴随基础肝病的渐进式过程，大部分患者虽然无明显氧合异常但已有肺部血管改变。对HPS自然病程的认识主要来自对接受肝移植治疗的肝硬化合并HPS患者的小样本队列研究。在拟接受肝移植的肝硬化患者中HPS患者约占30%[17]，病毒性肝炎所致肝硬化患者的HPS发病率更高[18]，罹患HPS的风险随疾病演进逐渐增加[17]。HPS患者动脉血氧分压平均每年降低5.2mmHg（1mmHg=0.kPa）[19]，但部分IPVD患者可以长期维持血氧饱和度在正常范围，其中机制尚未明确[20]。
HPS患者的预后较差。在一项前瞻性队列研究中，HPS患者的死亡风险为非HPS患者的两倍有余，且与低氧血症的严重程度呈正相关[9]。HPS患者的中位生存期约为10个月，而非HPS患者中位生存期为40个月，HPS是影响肝硬化预后的独立因素[21]。此外，HPS患者可因血流动力学改变而合并其他脏器异常，如HPS患者NYHA心功能评分较非HPS患者更差，导致HPS患者活动量下降；可以合并神经系统疾病，具体机制尚不清楚[21]。
三、临床表现
轻中度HPS患者可无明显症状体征。各式缺氧表现，如口唇紫绀、呼吸困难、杵状指、蜘蛛痣等均可在HPS患者中出现[22]，但不具特异性。IPVD以双下肺多见，IPVD致更多的血液流经肺底而无气体交换，患者直立时可出现动脉血氧分压（PaO2）降低（PaO2波动4mmHg或5%），称为直立位低氧血症，为HPS较典型表现。
四、筛查
对于PaOmmHg的肝硬化患者，应用指端氧饱和度（SaO2）96%作为筛查HPS的阈值具有较高敏感度（%）和特异度(88%)[23]，具有较高成本效益[24]，为国外指南推荐筛查方法。但是，SaO2不适用于轻中度HPS患者的筛查。此类患者多有过度通气表现，其低氧血症可被过度通气纠正，导致SaO2高于筛查阈值，故SaO2对轻中度HPS患者的筛查作用有限。轻中度HPS患者的呼出气一氧化氮浓度较非HPS患者显著上升，提示一氧化氮浓度可能具有筛查轻中度HPS的能力，有待进一步研究[25]。
五、诊断
肝脏疾病背景下合并IPVD、氧合异常即可诊断为HPS。仅满足IPVD而无氧合异常者称为亚临床HPS，此类患者氧合能力可长期正常。根据氧合功能异常程度的不同，HPS分为4级（表1）。有学者根据IPVD血管造影情况将HPS进一步分为两个亚型：1型HPS血管造影动脉期肺部血管呈正常至广泛弥散的、蜘蛛样改变，临床多有直立位低氧血症等表现，吸入纯氧可改善缺氧症状，若进一步发展可出现肺部血管弥漫性海绵样变或结节样改变，临床多表现为严重直立位低氧血症，且对氧疗反应有限。2型HPS血管造影表现为肺内直接动静脉交通，此型临床表现为难以纠正的低氧血症，对氧疗几乎无反应。
1IPVD：
IPVD的诊断主要依赖增强超声心动图（CEE）、锝标记白蛋白（MAA）核素扫描两种方法，以前者最为常用且敏感性高，是IPVD诊断的金标准[1]。CEE检查以震荡盐水作为超声对比剂。等渗盐水混合少量气体并反复震荡后可形成大量微气泡，微泡直径25μm。肺部毛细血管的平均直径多在8～15μm之间，正常情况下微泡无法通过肺部毛细血管床，常规超声心动图检查过程中经外周静脉注入震荡盐水，几秒后即可见右心内出现微泡显影，左心内无微泡。当存在心脏结构异常或IPVD时左心可有微泡显影。IPVD患者在注入对比剂后经过3至6个心动周期有左心微泡显影，心脏结构异常的患者常少于3个心动周期显影，此特征可作为IPVD与心脏结构异常的鉴别。经食管增强超声心动图（CTEE）可获得更高的敏感性，但作为有创检查不作常规推荐。
MAA核素扫描诊断IPVD的原理方法与CEE类似。HPS患者肺部毛细血管扩张、动静脉分流导致MAA颗粒自肺循环进入体循环，分散全身并在脑、肾等脏器沉积。通过计算MAA在不同脏器的沉积与全身MAA沉积的比值可得出分流比，分流比大于某一定值时提示IPVD。目前MAA仅作为CEE的补充手段存在：一方面，受检查原理限制，MAA扫描无法区分IPVD与心内异常分流，诊断IPVD的敏感性较CEE低。另一方面，目前缺少非HPS肝硬化患者的分流比数据，且相关检查技术标准有待进一步研究明确[26]。这些不利因素对MAA扫描诊断IPVD的临床应用带来了困难。但是，MAA扫描可以计算出准确的分流比，通过分流比理论上可以对IPVD定量分析，这是MAA扫描的独特优势所在，需要进一步研究。
2氧合障碍：
氧合障碍的诊断主要依靠动脉血气分析（ABG）。肺泡动脉氧分压差（PA-aO2）是评估氧合障碍最敏感的指标，对轻中度HPS患者同样敏感[27]。PA-aO2通过采集患者平静状态下呼吸室内空气时的直立位血气分析完成。成人氧合功能障碍的诊断标准为：年龄65岁时，室内海平面空气状态下PA-aO2≥15mmHg；年龄≥65岁时，PA-aO2≥20mmHg。
六、治疗
1肝移植：
肝移植是迄今唯一有效的治疗HPS的措施[28,29,30]。年前，拟接受肝移植的患者通过终末期肝病模型（MELD）评分评估肝移植术的紧迫性，并决定手术顺序。在此标准下，肝移植治疗HPS的总体预后较差，HPS非肝移植患者5年生存率约为23%，接受肝移植后5年生存率约为76%[19]，HPS一度成为肝移植术的禁忌证。随着肝移植技术的成熟及围手术期管理的提升，学者逐渐认识到MELD评分对HPS患者的病情作出误导性评估，并把HPS作为MELD评分系统的一个例外处理：对于PaOmmHg且无其他肝移植禁忌的患者允许接受肝移植治疗，MELD评分相同情况下HPS患者优先接受肝移植治疗[31]，由此迎来肝移植治疗HPS的新时期。
MELD例外可明显改善HPS患者接受肝移植治疗的预后[32]。MELD例外时代HPS患者的1年、3年、5年生存率分别为92%，88%，88%，对比旧标准下生存率为71%，67%，67%。其他同期研究也有得出了相似结果[29]。
既往认为，PaOmmHg或MAA分流比20%提示肝移植术后预后不佳[33]，为肝移植手术禁忌。近期研究结果显示接受肝移植的HPS患者与非HPS患者间的短期及长期生存率差异无统计学意义，在HPS严重程度不同的各个亚组及非HPS患者间亦是如此[28,30]，肝移植术后生存率与术前PaO2无关[32]。这些结果提示我们对于重度HPS患者应当更加积极地寻求肝移植治疗，以改善远期预后。
2药物治疗：
许多药物曾被用于HPS的个案治疗，但效果不确切[34]。己酮可可碱（PTX）、亚甲蓝、大蒜、索拉菲尼等药物得到了较好的结果[34]，但缺乏大规模随机对照研究，尚不能下定论。
PTX是一种非特异性磷酸二酯酶抑制剂，可以抑制TNFα及TNFα诱导的NO合成，抑制血管生成。非随机化的临床试验证实PTX可以降低TNFα水平，改善HPS患者的动脉血氧分压，改善肝掌、紫绀等临床症状，且无明显副作用[35]，但也有临床试验得出相反结论[36]。大蒜可以改善HPS患者氧合状况这一认识先后被不同的研究者证实[37]，但大蒜治疗HPS的机制目前不明确。亚甲蓝是一种氧化剂，可以抑制NO对可溶性鸟苷酸环化酶的激活及其扩血管效应，达到治疗HPS的目的，改善低氧血症及高动力循环状态[38]。索拉菲尼为多激酶抑制剂，通过抑制VEGF/VEGFR-2/Akt通路减少肺内血管生成，改善氧合状况[39]。
3介入治疗：
在一项纳入12例经颈静脉肝内门体分流术治疗HPS病例（极重度患者8例，重度患者2例，中度患者2例）的系统回顾中[40]，经颈静脉肝内门体分流术后9例患者氧合功能改善，其余3例患者手术前后氧合功能无变化。2例改善患者的氧合功能在术后4个月下降，但不低于术前水平。这一系统回顾提示经颈静脉肝内门体分流术可能具有改善HPS患者氧合功能的价值，但尚需前瞻性研究加以证实。
个案报道HPS患者经介入治疗栓塞肺内动静脉瘘后氧合状况得到显著改善，由于缺乏远期随访，远期效果不确切。对于肺内严重动静脉分流的患者可谨慎考虑介入栓塞治疗[41]。
七、总结
HPS是由肝脏疾病、IPVD、氧合障碍构成的三联征，可显著影响患者预后。肝移植仍是治疗HPS的唯一有效疗法。随着学者对HPS发生机制认识的加深及临床试验的开展，相信药物及其他治疗手段会扮演越来越重要的角色。
利益冲突利益冲突 无
参考文献（略）
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