回顾全球药物研发历史，有着明显的时代印记：上世纪50-60年代是“抗生素”；上世纪80-90年代是“慢病药”；而进入21世纪以来，“抗癌药”逐渐走向舞台中央。今年6月22日，中国首款CAR-T细胞治疗产品获批上市，这也是中国首款获批上市的细胞药物。但是CAR-T细胞治疗产品在应用上却有一定的局限性，目前CAR-T主要应用在血液瘤治疗上，在实体瘤应用上仍没有有效的产品。在这样的背景下，基于肿瘤浸润淋巴细胞的TIL疗法，凭借对抗实体瘤展现出的巨大优势站在了舞台的聚光灯下。目前，全球已有多家企业开始“重金”布局，且已取得积极结果。何为TIL疗法？TIL，即肿瘤浸润淋巴细胞，是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞。这些淋巴细胞中有一部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，是可以深入到敌军内部、打击能力最强的免疫细胞，被认为是一种机体对肿瘤细胞的特异性免疫反应。研究发现，肿瘤患者体内的氧气和重要的营养物质会被肿瘤剥夺从而导致TIL细胞进入衰竭状态。而TIL疗法，就是从肿瘤组织中分离出肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法，通过激活并增援这支“沉睡的军队”，重新“唤醒”免疫系统来清除肿瘤。TIL细胞疗法被认为是当前实体瘤免疫治疗领域最具竞争力和产业化潜力的技术方向之一。TIL疗法具体过程TIL疗法有什么神奇之处？与CAR-T疗法相比，TIL细胞疗法无需经过工程化将CAR转入T细胞中使其具有特异性靶向肿瘤细胞能力，只需要筛选出特定突变的免疫细胞，然后在体外扩增并回输给患者，大大降低了治疗成本。此外，TIL细胞疗法还具有以下优势：1.肿瘤浸润性好：本身来自肿瘤，具有合适的趋化因子受体系统，回输后可更好地浸润肿瘤组织；2.肿瘤特异性强：TIL是非选择的肿瘤特异性杀伤T细胞，靶向多种肿瘤抗原，可克服肿瘤异质性问题；3.安全性高：经过体内选择，绝大多数TIL仅特异性识别肿瘤抗原，而不识别正常组织，具有良好的安全性。如此看来，TIL疗法当真可以配的上是抗实体瘤界的“黑马”！相对其它免疫疗法，TIL治疗实体瘤的优势（图片来源：Iovance）TIL疗法发展的“前世今生”
StevenA.Rosenberg博士（图片来源：Wikipedia）
上世纪80年代后期，美国国家癌症研究所NCI的医学博士StevenA.Rosenberg等人首次发现了TILs可以抑制患者体内的恶性黑色素瘤细胞的转移能力。年，肝内胆管癌晚期患者MelindaBachini成为了TIL治疗后第一位CR（完全缓解）的患者。年末，Rosenberg研究组从患者肺部肿瘤结节（结直肠癌细胞扩散到肺部形成肺转移）中分离出了靶向KRASG12D突变后新抗原的TIL细胞，扩增回输后使得肿瘤消退。TIL疗法依赖于突变，而不是癌症类型。这一研究为T细胞受体基因疗法治疗表达这一共同突变的多种癌症类型带来了可能。剑指多种实体瘤国内外药企争夺“首发”据不完全统计，目前全球已有多款在研TIL疗法，正在开展针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤的临床试验。部分在研TIL疗法舍巴医疗中心以色列舍巴医疗中心ShebaMedicalCenter是全球唯一一家FDA批准的，为顽固性卵巢癌患者提供TIL医院。其下属的EllaLemelbaumInstitute免疫肿瘤学研究中心正在开展一项利用TIL自体免疫疗法治疗晚期或转移性卵巢癌的突破性临床实验。IovanceBiotherapeutics年，Iovance与NCI签订合作研发协议，从Rosenberg团队引进TIL技术，通过对TIL的生产工艺进行简化、规模化，以开发出可以商业化的TIL细胞治疗产品。IovanceBiotherapeutics的lifileucel（LN-）和LN-进展较快，目前处于2期临床。其中Lifileucel（LN-）联合PD-1单抗Pembrolizumab治疗多种实体瘤取得积极结果：针对宫颈癌，ORR（客观缓解率，指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例）为50.0%（5/10）；针对转移性黑色素瘤患，ORR为87.5%（7/8）。LN-二期临床试验（IOV-COM-）的3B队列临床数据显示，在治疗的28例晚期转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中，24例患者接受过二线以上系统治疗，且所有患者之前均接受过PD-1/PD-L1免疫治疗。在用LN-单药治疗一次后，客观缓解率(ORR)为21.4%（n=28，1例CR和5例PR），12例疾病稳定，疾病控制率（DCR）达64.3%。LN-疗法机理（图片来源：Iovance公司
