ICP-（gunagratinib）片是北京诺诚健华医药科技有限公司研发的治疗FGFR畸变的各种实体瘤的成纤维细胞生长因子受体泛FGFR抑制剂。它是一种新型的（pan-FGFR抑制剂），可通过共价结合，有效且选择性地不可逆地抑制FGFR活性。ICP-是同类中最佳的高选择性小分子pan-FGFR抑制剂，也是国内临床阶段最先进的pan-FGFR抑制剂之一。
ICP-先后在中国和美国获批进行I/II期临床研究。年6月28日，ICP-治疗尿路上皮癌的II期临床研究完成首例患者入组，紧接着，年7月1日完成首例胆管癌患者入组；年2月4日，美国第一个受试者接受ICP-治疗；年6月9日获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予孤儿药资格（ODD），用于治疗胆管癌。
试验题目：一项评价ICP-治疗肝内胆管癌的Ⅱ期临床试验
FGFR抑制剂研发进展
FGFR2属于一种酪氨酸激酶受体，它是成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族的一员，在细胞存活和增殖中起着关键作用。许多实体肿瘤中都发现了FGFR2基因改变，最常见的是肝内胆管癌（iCCA）(10%-16%)、子宫内膜癌（7.5%-11%）和胃食管交界癌(3.7%–7.9%）。其中，iCCA中最常见的是FGFR2融合，约占10%-15%。
临床支持pan-FGFR抑制剂(pan-FGFRi；FGFRs1-4的非亚型选择性抑制剂)用于治疗携带FGFR2融合/重排的胆管癌和携带FGFR2或FGFR3突变的尿路上皮癌。目前全球已上市的FGFR抑制剂共4款，分别为Pemigatinib（Pemazyer）、Balversa(erdafitinib)、Infigratinib(Truseltiq)和Futibatinib(Lytgobi）。
01
Pemigatinib（佩米替尼）
年4月FDA公布全球首款靶向胆管癌的药Pemigatinib（商品名为Pemazyer）在欧美、日本上市，用于FGFR2基因融合或其他重排的局部晚期转移性胆管癌患者。获批时公布的有效性方面显示Pemigatinib总缓解率(ORR)为36%。
年8月26日FDA公布Pemazyre(pemigatinib)用于FGFR1重排的复发或难治性髓/淋巴肿瘤成人患者。有效性方面显示Pemigatinib完全细胞遗传学缓解率为79%。
02
Balversa（厄达替尼）
年4月12，FDA加速批准Balversa(erdafitinib)用于先前含铂化疗期间或之后发生进展、FGFR3或FGFR2突变的局部晚期或转移性膀胱癌的患者。这个批准是全球首个用于针对易感FGFR基因突变的转移性膀胱癌。
获批时公布的有效性：87例在化疗后进展、伴有FGFR3或FGFR2突变的局部晚期或转移性膀胱癌患者接受治疗后总缓解率为32.2%，其中2.3%为完全缓解，近30%为部分缓解。
03
Infigratinib（英菲格拉替尼）
年5月28日，FDA批准Infigratinib(Truseltiq)适用于既往接受过治疗，FGFR2融合或其他局部晚期或晚期不可切除转移性胆管癌。获批时公布的有效性：总缓解率(ORR)为23%。
04
Futibatinib（福巴替尼）
年9月30日，FDA加速批准Futibatinib(Lytgobi,TaihoOncology,Inc.)用于先前治疗过的、不可切除的、局部晚期或转移性FGFR2基因融合或其他重排的肝内胆管癌。获批时公布的有效性：总缓解率(ORR)为42%。
05
在研RLY-
RLY-是一种强效的、高选择性、不可逆、小分子FGFR2抑制剂。年6月4日在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表了RLY-在FGFR2改变的胆管癌和其他多种实体瘤患者的全球Ⅰ/Ⅱ期ReFocus研究：
在研究剂量递增部分的91例CCA患者中，25例有FGFR2融合，以前未接受过FGFR抑制剂，结果显示：11例患者均经历了x线片肿瘤缩小，11例患者中有8例部分缓解(总体缓解率(ORR)为73%)，另外三名患者中位缓解持续时间(DoR)为11.2个月，最长治疗时间为截至数据截止时仍在治疗27个月的患者。
06
ICP-(gunagratinib)
与RLY-类似的是，ICP-(gunagratinib)也是强效、高选择性的不可逆地抑制FGFR活性。临床前数据显示，gunagratinib克服了第一代可逆FGFR抑制剂(如infigratinib)的获得性耐药性。
年6月7日，在年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，诺诚健华公布了gunagratinib(ICP-)治疗FGF/FGFR基因改变的头颈癌患者的临床I期数据：
12名头颈癌患者接受了递增剂量的gunagratinib治疗。在具有FGF/FGFR基因异常（包括FGF扩增和FGFR突变）且至少完成一次肿瘤评估的9例头颈癌患者中，总缓解率（ORR）为33.3%，疾病控制率（DCR）为66.7%。
安全性方面：扩增剂量组共纳入62例实体瘤患者，最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)(≥15%)包括高磷血症、腹泻、ALT或AST升高、碱性磷酸酶升高、高钙血症、血清肌酐升高、口干、高甘油三酯血症、贫血和高尿酸血症，严重TRAE3例，HNC患者未报告严重TRAE。
总之，治疗相关不良事件（TRAE）可控，总体安全性和耐受性良好。
年1月26日，在年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会（ASCOGI）上，诺诚健华发布了标题为““高选择性不可逆FGFR抑制剂Gunagratinib（ICP-）用于既往接受过治疗的局部晚期或转移性的FGFR基因异常的胆管癌患者：一项IIa期剂量扩展研究”。（数据截至年9月5日）。
研究共入组18名胆管癌患者，在完成至少一次肿瘤评估的17例胆管癌患者中，9例患者确认部分缓解(PR)，7例患者病情稳定(SD)，总缓解率（ORR）为52.9%，疾病控制率（DCR）达到94.1%，中位无进展生存期（mPFS）为6.93个月（数据截止时尚未达到）。
安全性方面：有安全性数据的17例患者中，16例(患者发生了至少1次治疗相关不良事件(TEAE)。35.3%的患者发生了3级或更高级别的teae。报告了5例严重TEAE，仅有1例严重治疗相关不良事件(TRAE)。TRAEs的停药率为0%。没有与治疗相关的死亡。
以上研究数据表明，gunagratinib（ICP-）在之前治疗过的有FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者中是安全且耐受性良好的。与其他已批准的FGFR抑制剂相比，此类患者组的缓解率较高。Gunagratinib（ICP-）是一种很有前途的第二代FGFR抑制剂，有可能用于治疗FGF/FGFR通路异常的多种适应症。
主要入排标准
1.自愿参加并签署书面知情同意书，18-75周岁；
2.经组织病理学证实的不可切除或者转移的晚期恶性实体瘤，已知的治疗方式无效或复发的，标准治疗下仍发生进展、不耐受标准治疗或不存在标准治疗的受试者（剂量递增阶段）；
3.组织或细胞病理学证实的不可切除、复发或转移性（AJCC年第8版TNM分期IV期）胆道恶性肿瘤，一线化疗失败或不能耐受（（定义为2次减量仍不能耐受）一线化疗，新辅助/辅助化疗后6个月内进展/复发可以入选（剂量扩展阶段）；
4.已有检测报告证明存在FGFR2易位/融合或中心实验室检测到存在FGFR2易位/融合（剂量扩展阶段）；
5.根据RECIST1.1标准至少有一个可评病灶；
6.ECOG体力评分为0-1分（剂量递增阶段），ECOG体力评分为0-2分（剂量扩展阶段）；
7.生存期3个月以上；
8.足够的器官功能。
主要排除标准
1.既往接受过FGFR小分子抑制剂或抗体药物治疗；
2.在首次给药前2周内接受过口服氟尿嘧啶类化疗，前4周内接受过系统或局部抗癌治疗包括化疗(口服氟尿嘧啶类化疗除外)、放疗、激素、靶向药物或生物免疫治疗；
3.在首次给药前6周内进行过大外科手术或2周内进行过小外科手术（部分情况除外）；
4.首次服用试验药物前2周内受试者的磷酸盐水平在干预治疗下持续大于ULN；
5.已知的中枢神经系统转移；
6.临床上明显的胃肠道功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收，无法控制的或重要的心血管疾病，包括首次给药前6个月出现脑、心脏、肺、出血、眼部等相关问题；
7.根据研究者判断，存在严重或不能控制的全身性疾病或任何不稳定的系统性疾病；
8.有器官移植史或异基因造血干细胞移植病史；
9.归因于任何先前治疗的毒性尚未恢复，仍有1级以上毒性反应（脱发、可控的恶心、呕吐除外）；
10.研究者认为其他不适合参加本研究的情况等。
