针对胃肠道肿瘤驱动基因的分子靶向治疗已成为晚期肿瘤治疗不可或缺的组成部分，伴随而来的是，临床对筛选获益人群的分子标志物检测的需求日益增长。例如，RAS和BRAF检测是预测转移性结直肠癌患者能否从EGFRTKI靶向治疗中获益的分子标志物。目前，多项针对胃肠道肿瘤靶向治疗的临床试验正在进行，包括胰腺癌的聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶（PARP）抑制剂、结肠癌的BRAF抑制剂，以及胆道癌的异柠檬酸脱氢酶（IDH）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂。继上一期的MSI-H、PD-1/PD-L1与HER2之后，本文总结了胃肠道肿瘤靶向治疗的其他5种分子标志物，包括BRAF、NTRK、PARP、IDH和FGFR-2。
BRAF
BRAF是Raf激酶家族的一员，通过MAPK信号通路调节细胞增殖。突变型BRAF参与许多肿瘤的发病机制，也见于良性疾病中。5%~15%的结直肠癌患者携带BRAF突变，通常与女性和右侧结肠癌有关。BRAFVE占BRAF激活突变的95％，并与预后不良相关。相关研究已充分证实，具有RAS突变的肿瘤患者（包括NRAS和KRAS非外显子2突变、BRAF突变和右侧结肠肿瘤）不能从EGFR抑制中获益。
由于EGFR的适应性耐药，BRAF抑制剂单药以及BRAF和MEK抑制剂联合用于黑色素瘤治疗的尝试均未成功。然而，BEACON试验（一项Ⅲ期临床试验），纳入名携带BRAFVE突变的转移性CRC患者，这些患者在此前的一线或二线治疗后出现进展，研究发现，与化疗+西妥昔单抗（cetuximab）对照组相比，康奈非尼(encorafenib)+比美替尼（binimetinib）+西妥昔单抗（cetuximab）三联治疗组中位OS获益（5.4个月vs.9.0个月），ORR值为26%vs2%。康奈非尼(encorafenib)+比美替尼（binimetinib）双联治疗组的中位OS为8.4个月。继续随访6个月后，三联治疗组和双联治疗组患者的中位OS均为9.3个月，ORR值相似分别为27%和20%；而对照组的中位OS为5.9个月，ORR为2%。三联治疗组、双联治疗组和对照组中，≥3级不良事件率（AEs）分别为58%、50%和61%。双联治疗组的AE较少，AE≥3级的患者不超过6％。年4月8日，美国FDA批准康奈非尼和西妥昔单抗联合用于治疗携带BRAFVE突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者，这些患者已经接受过一种或两种前期疗法。针对三联疗法一线治疗的II期临床试验正在进行（ANCHOR-CRC，NCT），该试验曾用于未经治疗的BRAFVE突变型mCRC患者。
与肝外胆管癌（cholangiocarcinoma,CCA)或胆囊癌相比，BRAF突变在肝内胆管癌（iCCA）中最常见。1％~22％的肿瘤患者携带BRAF突变，但由于采用IHC而非PCR检测方法，该突变率可能被低估。BRAF抑制剂威罗非尼（vemurafenib）的疗效在包括CCA在内的多个癌种中被评估，其响应率为12%(1/8的PR)。ROAR研究是一项包含9个队列的篮子试验（baskettrial），纳入名携带BRAFVE突变的罕见肿瘤患者，给予达拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）联合用药。胆道癌队列包括35例患者，其中80％已接受过两次及以上的治疗。ASCOGI研讨会公布的初步结果显示，响应率为42%，中位OS为11.7个月。该试验和其他前瞻性试验的更多数据将陆续公布（NCT，NCT）。
NTRK
神经营养原肌球蛋白受体激酶是一个蛋白家族，包括TRKA（由NTRK1编码），TRKB（由NTRK2编码）和TRKC（由NTRK3编码），由细胞外配体结合结构域、跨膜区和细胞内激酶结构域组成。这些酪氨酸激酶在神经发育中是不可或缺的。正常情况下，配体结合激活激酶域，进而导致下游信号的激活，包括Ras-Raf-MAPK、PI3K-Akt-mTOR和PLCc-PKC。NTRK基因的染色体重排导致的基因融合见于1%的多种类型的实体肿瘤。由此产生的TRK融合蛋白会导致细胞转化、生长和增殖。
基于LOXO-TRK-，NAVIGATE和SCOUT三项单臂试验的结果，FDA批准拉罗替尼（larotrectinib）用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者。研究纳入55名患者，年龄介于4个月至76岁，71%的患者在1年后持续缓解，55%的患者存活无进展（PFS）。研究中的2例CCA患者，1例反应良好，另1例进展。本研究还包括4例结肠癌和1例胰腺癌，在治疗期间，所有患者的肿瘤大小都有超过30%的实质性变化。
PARP
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一个由18个成员组成的酶家族，在维持基因组稳定性中起着不可或缺的作用。PARP-1和PARP-2与DNA损伤修复（DNAdamagerepair,DDR）密切相关，且在结构上相似。基因组不稳定性普遍存在于人类肿瘤中，然而，DNA双链断裂是其中最严重的DNA损伤类型。机体通过非同源末端连接（non-homologousend-joining,NHEJ）和同源重组修复（homologousre
