一文概览PARP抑制剂在胃肠道肿瘤中的研 [复制链接]

靶向治疗在许多领域中已成为重要的治疗手段，然而靶向治疗在大多数胃肠道（GI）癌症领域疗效欠佳，这意味着需要进一步的探索来改善此类患者结局。研究发现在乳腺癌和卵巢癌中，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP，一种DNA修复酶）抑制剂可显著改善BRCA突变患者生存。最近，有研究显示PARP抑制剂可使胰腺癌患者获益，因此研究者们开始思考PARP抑制剂能否使得其他GI恶性肿瘤获益。全基因组检测和二代测序(NGS)的出现为识别携带BRCA突变或BRCAness的患者提供了更为简单且准确的方式。在此，我们整理探索了对同源重组修复缺陷（HRD）的GI癌症患者使用PARP抑制剂进行个性化治疗的疗效。

上篇为大家带来PARP抑制剂治疗HRD患者的理论基础及PARP抑制剂在胰腺癌及肝胆癌领域的应用。

PARP抑制剂治疗HRD患者的理论基础

DNA损伤修复机制包括单链损伤修复和双链损伤修复。同源重组修复（HRR）是DNA双链损伤修复方法之一，是维持基因组完整性确保遗传信息高保真传递的一种DNA修复机制，而PARP负责DNA单链损伤修复。

PARP抑制剂通过直接抑制PARP功能和“PARP捕获”两种机制抑制PARP活性，导致复制叉的停顿和崩溃，产生致命的双链断裂。正常细胞可以通过HRR及时修复，但当HRR发生功能缺失突变时（例如BRCA1/2基因突变），无法及时正确修复累积的双链断裂，导致肿瘤细胞基因组的不稳定，最终使得肿瘤细胞凋亡，即合成致死效应。（图1）

图1

多年来，PARP抑制剂相关的合成致死效应越来越清晰，不仅限于BRCA1/2突变，还扩展至同源重组（HR）通路内的其他胚系突变和体细胞突变。对于一些和BRCA突变患者有着相同的临床特征并且同样对PARP抑制剂敏感，但没有BRAC突变的患者被称为“BRCAness”(BRAC表型)。如今，已进行了大量的研究用来确定癌症中的BRCAness人群，以更好地对他们进行个性化治疗。

PARP抑制剂在胃肠道癌症中的应用和挑战

胰腺癌

5%-10%的胰腺癌患者有胰腺癌家族史。有几个基因具有确定的遗传联系，包括BRCA1和BRCA2，而约4%-7%的胰腺导管腺癌（PDAC）患者存在胚系BRCA1/2突变。胰腺癌患者中的HRR基因突变主要被描述为BRCA1/2和PALB2突变，但也存在很多可能影响肿瘤表型的相关基因。

一项评估PDAC中HRD患病率的系统综述和荟萃分析发现，使用全基因组测序技术对特征明确的HRD基因进行突变检测可显著增加HRD捕获率，高达44%。然而，这类方法目前尚不适用于其他试验，并且其对核心基因（BRCA1/2和PALB2）以外的HR突变的临床意义尚待确定。

POLO研究建立在包括Kaufman在内的科学家奠定的基础上，他们报告了少数经过大量预处理的BRCA1/2突变型胰腺癌患者对奥拉帕利有50%应答率。III期POLO研究探索了奥拉帕利维持治疗一线铂类药物化疗期间未发生进展的携带胚系BRCA1/2突变的转移性胰腺癌患者，研究发现奥拉帕利维持治疗组的中位无进展生存期（PFS）长于安慰剂组（7.4个月vs.3.8个月）。这推动了FDA批准其用于BRCA突变的转移性胰腺癌，为此类患者提供了另一种治疗方案选择，并且其毒性低于大多数化疗。然而，在总生存期（OS）方面，奥拉帕利与安慰剂之间无统计学差异（奥拉帕利组的中位OS为19.0个月，安慰剂组为19.2个月；死亡风险下降17%）。并且有研究者担心POLO研究中对照组的可靠性，因为研究将诱导化疗4个月后疾病稳定的患者分配至奥拉帕利组或安慰剂组，这意味着无法对比奥拉帕利与继续诱导化疗的疗效。

OS缺乏显著改善使得在此类患者中使用奥拉帕利作为维持治疗仍存在一定程度的争议。尽管如此，POLO研究是首个显示PDACPFS改善的生物标志物驱动的III期试验，这一事实鼓舞研究者继续进行更多探索。

此外，II期单臂RUCAPANC研究探索了Rucaparib治疗铂类药物化疗期间未发生进展的局部晚期或转移性PDAC的疗效，研究显示有19位BRCA1/2突变患者可评估，客观缓解率（ORR）为16%，疾病控制率（DCR）为32%。尽管由于患者反应有限，这项小型研究在中期分析时终止，但它是第一批强调PARP抑制剂在BRCA患者中作用的研究之一。

O’Reilley及其同事是首个在其I期研究中探索PARP抑制剂联合化疗疗效的人，该研究探索了在吉西他滨和顺铂治疗原发性PDAC中增加Veliparib的疗效，发现BRCA突变组与BRCA野生型对照组中位OS分别提高了23.3个月和11个月。这使得O’Reilley等人进一步在II期研究中探索了携带胚系BRCA/PALB2突变的初治晚期PDAC患者（n=50）在化疗的同时添加PARP抑制剂的影响。这项比较顺铂联合吉西他滨与顺铂、吉西他滨联合Veliparib的两组多中心研究发现，加用Veliparib未改善应答率（RR），并且加用PARP抑制剂组的PFS更短，化疗组与Veliparib组的PFS分别为9.7个月vs.10.1个月。然而，化疗组与Veliparib组的RR均较高，分別为74.1%vs.65.2%，进一步强调了铂类药物在BRCA突变PDAC中的重要性。

Park等人利用测序分析评估PDAC中的同源重组基因突变（HR突变）及其对铂类化疗敏感性的影响。在名患者中，50名（19%）患有HRD（15%胚系和4%体细胞）。亚组分析发现，与HR野生型癌症相比，具有双等位基因HR突变的患者具有更强的基因组不稳定性，并且与非铂类药物相比，接受铂类化疗的患者PFS显著改善。他们发现胚系和体细胞HR突变在临床结果或基因组不稳定性方面没有差异。鉴于他们所纳入的HRD患者样本量较小，因此研究的可靠性仍待验证，但该研究或可增加可能受益于铂类药物的患者群体，有必要进一步研究。研究者推测HRD是PDAC患者的一个预后生物标志物，这基于少数患者（n=3）尽管未接受铂类药物治疗，但仍有较长的OS。这与Pishvaian等人的研究相悖，他们发现未接受铂类药物治疗HRD患者生存获益并不优于非HRD患者。

这些研究支持在PDAC中早期识别HRD状态，但测序分析的成本和时间限制仍然是转化为临床实践的障碍。

有10%-20%的PDAC缺乏DNA损伤反应（DDR），但没有BRCA突变，这是一个对PARP抑制剂的敏感性未知的群体。戈兰等人正在进行一项研究奥拉帕利治疗BRCA突变阴性的晚期PDAC患者的试验。II期试验的早期结果（n=35）表明，奥拉帕利在铂敏感胚系BRCA突变阴性且伴有DDR基因畸变（DDR-GA）的患者和有BRCA家族史但无可识别DDR-GA的患者中的应用前景良好。然而，Chiorean等人进行的关于转移性胰腺癌II期试验中，共纳入名患者，其中9%为HRD患者，显示将Veliparib加入mFOLFIRI后，毒性增加，但生存率没有改善。

研究发现，HRR相关基因的体细胞突变会增加对PARP抑制剂的敏感性，从而大大增加PARP抑制剂治疗的受益人群。这在TOPACIO/KEYNOTE-研究的早期结果中得到了证实，该研究是在乳腺癌及卵巢癌中探索Niraparib联合帕博利珠单抗的疗效，在PDAC中，也有类似的研究，目前正在进行研究探索PD-1抑制剂联合Niraparib治疗BRCA1/2或PAPPB2胚系或体细胞突变的PDAC患者的疗效。

已完成和正在进行的PARP抑制剂治疗胰腺癌的临床试验总结

肝胆癌

胆管癌是一种高度异质性恶性肿瘤，治疗选择较少。有一小部分胆管癌对以铂为基础的化疗表现出敏感性，此类患者更有可能发生DDR基因相关突变，这不禁引起学者的猜想，即PARP抑制剂是否可以在其治疗中发挥作用。关于HRD对肝胆癌影响的研究非常有限。戈兰等人对18例BRCA1/2发生体细胞和/或胚系突变的胆管癌患者进行了一项小型回顾性研究，其中4例接受了PARP抑制剂治疗，13例接受了基于铂的化疗，尽管样本量很小，但结果显示，与历史数据相比，BRCA突变群体的生存率几乎提高了50%。临床前研究表明，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变与PARP抑制剂敏感性有关。IDH1或IDH2突变可导致HRR通路功能不全，而该突变常在胆管癌中被发现，这为未来的研究提出了一个有趣的假设。

肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌，患者BRCA突变率较低。大多数HCC患者过度表达EGFR和c-MET，这可能使得其对PARP抑制剂反应差。研究显示EGFR和MET抑制可提高HCC细胞对PARP抑制剂的敏感性。

Lin等人进行的研究中纳入的原发性肝癌人群中有4.8%（17/）存在种系或胚细胞BRCA1/2突变。在该队列中，8名患者接受奥拉帕利治疗，3名患者获得部分缓解；2名患者疾病稳定；3名患者疾病进展。有趣的是，3名表现出部分缓解的患者为胚系BRCA突变，而3名疾病进展的患者为体细胞突变。尽管研究数量较少，但这突出了PARP抑制剂在BRCA突变型肝癌，尤其是具有胚系突变的肝癌中的可能效用。他们发现25.8%的原发性肝癌患者至少有一个DDR突变，这显示出了研究这些肿瘤中DDR基因特征的必要性，以便建立一个分子图谱，指导更个性化的治疗方法。

已完成和正在进行的研究PARP抑制剂治疗肝胆癌的临床试验总结

参考文献：HannaD,ChopraN,HochhauserD,KhanK.TheroleofPARPinhibitorsingastrointestinalcancers.CritRevOncolHematol.Mar;:.doi:10./j.critrevonc...EpubFeb3.PMID:.

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萝卜

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