北京中医痤疮医院 http://pf.39.net/bdfyy/zjft/210630/9125684.html国家药品监督管理局关于发布中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则的通告
（年第41号）
为控制中药用药的安全风险，推动中药新药研发，促进中药产业健康发展，国家药品监督管理局组织制定了《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》，现予发布。
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中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则
一、前言
药源性肝损伤，亦称药物性肝损伤（Drug-inducedliverinjury，DILI），是指由药物本身及/或其代谢产物等所导致的肝脏损伤，为临床常见的药物不良反应之一，严重者可致急性肝衰竭甚至死亡。药源性肝损伤已成为药物研发包括中药研发失败、增加警示和撤市的重要原因，受到医药界、制药业、管理部门及公众的高度重视。
数千年来，中医药为中华民族防病治病与繁衍生息作出了历史性贡献，至今仍发挥着难以替代的作用。随着中药在全球范围内的广泛应用，药品不良反应监测体系的不断完善以及人们对药品安全问题越来越重视，近年来以药源性肝损伤为代表的中药不良反应/事件频发，为中药新药研发、中药产业健康发展及临床安全用药带来了重大挑战。
长期以来，由于缺少特异性诊断指标，药源性肝损伤主要采取排除性诊断，误诊率和漏诊率较高。中药因其本身复杂性、研究基础薄弱、联合用药较普遍等因素，其肝损伤往往较为隐匿，肝损伤与中药的因果关系难以厘清，加之人们对中药存在“天然、无毒副作用”等认识误区，研发者和企业对药品不良反应尚未予以足够的重视，中药安全性风险防范与控制难度大。因此，亟需建立一套科学、客观的中药药源性肝损伤评价与风险防控技术体系，从而更好地发现、规避和防范中药药源性肝损伤风险。
为此，国家药品监督管理局组织全国相关专业专家，融合医学与药学、临床与科研等领域的国内外专家共识和研究进展，以加强药品全生命周期风险管理为主要导向，起草制定了《中药药源性肝损伤临床评价指导原则》，旨在指导和帮助相关机构及人员有效捕捉和识别中药药源性肝损伤风险信号，科学评估患者肝损伤与中药的因果关系，有效减少误判，全面评估相关中药的安全性以及风险与获益情况，有针对性地制定中药药源性肝损伤风险防控措施，降低中药新药研发的失败率及临床使用风险，促进我国中医药产业健康持续发展。
本指导原则主要用于中药全生命周期的药源性肝损伤评价与风险管控，包括新药研制和上市使用两个阶段，供中药研发、生产、医疗和监管机构使用。其中，药品上市许可持有人须履行好产品第一责任人的主体责任，加强产品的全生命周期管理，采取切实有效的风险控制措施，确保公众用药安全。
本指导原则中的中药（含民族药）是指在研和已上市的中药制剂。临床使用的中药饮片、中药配方颗粒、中药提取物和民间草药等，以及含中药的保健品、中药保健食品及相关辅料等可参考执行。
中药药源性肝损伤领域尚有诸多问题亟待深入研究并加以解决，本指导原则将根据中药药源性肝损伤的研究进展和监管需要不断修订和完善。
二、中药药源性肝损伤的定义及流行病学概况
（一）中药药源性肝损伤的定义
中药药源性肝损伤是指由中药本身和/或其代谢产物等所导致的肝脏损伤，属于药源性肝损伤的范畴，是临床常见的中药不良反应。
中药药源性肝损伤可分为固有型和特异质型两类。一般来说，固有型肝损伤与药物剂量、疗程等密切相关，个体差异不显著，具有可预测性；特异质型肝损伤与药物剂量、疗程等常无明显的相关性，与免疫、代谢、遗传等机体因素关联密切，个体差异较大，常常难以预测。
（二）中药药源性肝损伤的流行病学概况
根据国外发表的流行病学数据，药源性肝损伤在普通人群中的发生率估计介于1/～20/。目前国内外中药药源性肝损伤的确切发生率尚不清楚，现有数据主要通过统计中药药源性肝损伤在全部药源性肝损伤中的构成比来评判中药药源性肝损伤的形势和趋势，但不同国家和地区的统计数据差异较大。来自美国药物性肝损伤网络研究数据显示，草药和膳食补充剂引起的肝损伤快速增加，其肝损伤构成比从年7%陡升至年19%。来自亚太的数据显示，中草药是韩国和新加坡引起药源性肝损伤最为主要的药物。我国较大样本的单中心和多中心临床回顾性研究表明，中药药源性肝损伤在全部药源性肝损伤中的构成比约为20%。目前尚缺乏多中心、大样本的前瞻性药物流行病学调查资料。
为了科学客观地评判中药药源性肝损伤的总体形势和趋势，建议采取分层比较法统计药源性肝损伤的中西药构成比，即：一级分类将导致肝损伤的药物分为中药、化学药和生物制品；二级分类将中药、化学药、生物制品分别按功效或适应症进行分类比较，如中药可分为清热解毒、活血化瘀等类别，相应地，化学药可分为抗生素、抗肿瘤药物等类别；三级分类将中药、化学药和生物制品的某一具体品种进行对比。有关中医方药类别的划分参见《中华人民共和国药典临床用药须知》。
三、中药药源性肝损伤的主要风险因素
中药药源性肝损伤的风险因素较为复杂，应从药物和机体及其相互作用等方面分析，特别是特异质型肝损伤应考虑免疫、代谢、遗传等机体因素的影响，以便更有针对性地获取肝损伤风险因素信息。中药药源性肝损伤评价时应排除药品质量不合格和用药差错等干扰因素。
（一）药物因素
1.中药材、饮片及辅料的来源和质量
同名异物、掺杂使假、炮制加工不当等常常是影响中药药源性肝损伤评价的重要干扰因素。在评价中药药源性肝损伤风险因素时，应综合考察药材基原、产地、药用部位、采收时间和加工炮制方法，并严格控制杂质、农药、重金属残留及微生物毒素等外源性污染物。此外，还应考虑中药生产过程中所涉及的辅料，如炮制辅料、制剂辅料以及直接接触药品的包装材料和容器等因素的影响。
在考察中药质量安全性时，建议在常规质量检测基础上，采用生物评价特别是生物效（毒）价、生物标志物等方法进行质量评价与控制；针对易混淆中药的基原鉴定，可采用分子遗传标记技术进行鉴定。相关方法参见中华中医药学会《中药品质评价方法指南》。
2.肝损伤相关风险物质
中药药源性肝损伤相关风险物质既包括中药的原型成份，也包括体内生成的药物代谢产物。目前发现了多种导致肝损伤的中药原型成份和代谢成份，如雷公藤（TripterygiumwilfordiiHook.f.）中的雷公藤甲素等二萜类成份、菊三七（Gynurajaponica(Thunb.)Juel）中的野百合碱等吡咯里西啶类生物碱。如果处方含有潜在损肝中药或相关成份，建议评估用药的风险与获益情况。
3.处方合理性
针对中药复方所致肝损伤，应结合中医药传统理论和现代研究资料，从理、法、方、药方面对处方合理性进行系统分析，探寻其可能的肝损伤风险因素。从安全用药角度，中药处方需注意“相恶”“相反”等配伍禁忌。其中，“十八反”“十九畏”是中医药传统理论对配伍禁忌的重要认识，新药研制原则上不建议使用“相恶”“相反”的中药配伍。如果处方涉及配伍禁忌，研发者需提供必要的研究证据证实其合理性及安全性，可从化学、生物学等方面分析处方中不同中药成份之间的不良相互作用。
此外，中药的用量、用法、品规、调剂等也是评估处方合理性的重要方面。
4.给药方式
给药方式的改变会影响中药在体内外的吸收、分布、代谢以及有效性和安全性。如改变给药途径和剂型，特别是外用改为内服、局部用药改为全身用药、口服给药改为注射用药等，可能增加安全性风险。新型释药技术或新型给药系统亦可能会增加肝损伤风险。如存在上述情况，研发者需提供必要的研究证据证实其合理性及安全性。
（二）机体因素
1.个体差异
中药药源性肝损伤尤其是中药特异质型肝损伤评价应考虑患者机体因素对肝损伤易感性的影响，包括免疫、遗传、代谢、基础疾病、中医体质等。如免疫异常活化或免疫耐受缺陷等机体免疫紊乱状态可能增加肝脏对药物毒性的易感性，从而诱发中药药源性肝损伤。在服用潜在肝损伤风险药物时,要考察免疫、遗传和基础疾病等机体因素对中药药源性肝损伤的影响。
2.特殊人群
高龄是药源性肝损伤的重要易感因素，同时也是慢性药源性肝损伤的独立危险因素。儿童对某些药物的代谢解毒能力相对较低，可能增加肝损伤风险。尽管尚无中药在妊娠期妇女及胎儿中的肝损伤风险数据，但仍应充分考虑妊娠期妇女应用中药的安全性风险。
如果所评价的中药在临床上可能用于儿童、高龄人群、妊娠期和哺乳期妇女等，建议研究者在临床前、临床试验阶段以及上市后评价中注意考察特殊人群的用药风险，根据研究结果在产品说明书中予以说明，指导临床安全用药。
3.有基础肝病的患者
有基础肝病的患者使用中药发生肝损伤时，应注意区分是药源性肝损伤还是基础性肝病再复发。如果所评价的中药在临床上可能用于基础性肝病患者，建议研究者在临床前、临床试验阶段以及上市后再评价中注意考察有基础性肝病患者的用药风险，根据研究结果在产品说明书中予以说明，指导临床安全用药。
（三）临床用药因素
针对不同疾病、患者个体特点，应当重视中药临床使用的适应症、禁忌、剂量、疗程、途径以及特殊人群用药等对中药药源性肝损伤的影响。
1.剂量和疗程
中药的剂量和疗程与其安全性密切相关。中药临床超剂量、超疗程使用应有安全性研究数据支持。对于同一患者或受试者，除了监控单一处方的中药用量外，还应当
