北京治疗白癜风方法 https://m-mip.39.net/baidianfeng/mipso_4301254.html近期，医院赵海涛教授团队与至本医疗联合发表了一项PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合仑伐替尼（俗称“可乐组合”）作为非一线治疗方案治疗晚期胆管癌（CCA）的分析研究（NCT）。结果表明，PD-L1表达水平与改善临床获益、生存期延长相关，“可乐组合”有望成为晚期胆管癌非一线疗法的替代疗法。相关研究结果近期发表在HepatoBiliarySurgeryandNutrition（IF=5.3）[1]。作为一种侵袭性肿瘤，胆管癌预后较差。年4月，全球首个针对性靶向药物Pemigatinib获FDA加速批准上市，但只适用于携带FGFR2融合或其他重排类型的既往接受过治疗、无法切除的局部晚期或转移性胆管癌的成人患者。事实上，顺铂+吉西他滨被广泛应用的一线不可切除的胆道肿瘤患者的治疗，但是后续疗法有限，探索化疗之外的替代疗法显得尤为迫切。
疾病控制率达78.1%，PD-L1表达阳性组疗效显著
本次研究为一项单臂试验，共纳入32例晚期胆管癌患者，接受帕博利珠单抗+仑伐替尼的非一线治疗。患者中位年龄为56.5岁（49.5–68.5岁）；16例为肝内胆管癌（ICC），10例为肝外胆管癌（ECC），6例为胆囊癌（GBC），所有组织病理学亚型均为腺癌；87.5%的患者ECOG评分状态在0-1，其中18例（56.25%）为低分化胆道肿瘤。治疗结果显示：32例患者中，53%（17例）的患者疾病稳定（SD），25%（8例）部分缓解。客观缓解率（ORR）为25%，疾病控制率（DCR）为78.1%，中位无进展生存期（mPFS）为4.9个月，中位总生存期（mOS）为11.0个月。至于耐受性方面，疲劳（25例，78.1%）是最主要的症状，大多数不良事件安全、可控，不良事件最高是4级（仅有1例胃出血）。分析发现，PD-L1表达阳性组（N=11）比PDL1表达阴性组（N=21）表现出更长的PFS（6.3vs.4.5个月，P=0.）和OS（20.7vs.8.4个月，P=0.03），说明PD-L1表达水平是一个潜在的预后因子。值得注意的是，对“可乐组合”疗法有应答的患者中，有相当比例（53%）有既往切除病史，表明在诊断之初这部分患者可能对该疗法更敏感。既往研究显示，帕博利珠单抗[2]、仑伐替尼[3]单药的治疗效果不佳，ORR最高为17%。因此，在安全性有保障和有效性优于单药的基础上，该免疫联合疗法为晚期胆管癌患者提供了一种新选择。
从免疫标志物到免疫联合疗法，至本洞察先机
胆管癌是肝细胞癌之后的第二大原发性肝胆肿瘤，“可乐组合”是否能跻身胆管癌治疗一线，非常值得期待。至本对此的洞察，以及从更广的角度免疫标志物及其应用，远远走在了学术的前沿。早在年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI），赵海涛教授团队与至本就携手公布了胆管癌中使用仑伐替尼联合PD-1抑制剂（帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）治疗相关的研究数据。该研究首次通过TMB作为免疫标志物来区分仑伐替尼联合PD-1抑制剂的临床疗效，并首次揭示了中国胆管癌患者中TMB-H的人群明显高于欧美人群。年7月，“可乐组合”就获得FDA突破性疗法认定，用于一线治疗晚期不可切除性肝细胞癌患者；年6月，FDA又批准了帕博利珠单抗单药治疗肿瘤突变负荷高（TMB-H）[≥10Muts/Mb]且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者。年11月，至本与国际胆管癌研究联盟（ICRN）、欧美同学会医师协会肝胆分会共同启动国际肝胆肿瘤精准治疗示范中心，计划3年落地医院；同时，至本医疗还参与了我国首部《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》制定，为相关分子标志物的检测质量、报告标准等内容提供了大量参考和支持。（点击阅读共识相关内容）
近6成胆道癌患者可通过基因检测获益，HBV或是一大突破口
至本拥有全球最大的肝胆真实世界研究数据库，积累了超过例中国肝胆肿瘤患者的基因数据。通过研究分析发现：59.1%的肝癌患者携带可用药基因突变，55.4%的胆道癌患者携带可用药基因突变。值得一提的是，本次研究中有6例患者感染乙型肝炎病毒，同时接受常规抗病毒治疗。其中2例对“可乐”疗法响应，且PD-L1表达水平呈阳性。
年，至本在国际顶尖期刊Cell（IF=36.2）上与临床专家共同发表了一项关于中国乙肝病毒阳性的肝细胞癌（HBV-HCC）多维蛋白组学研究[4]。该研究首次利用多组学整合分析手段，系统性地揭示了肝特异性代谢通路异常在HBV相关的肝癌中起到重要作用。研究结果表明，在HBV相关的肝癌中，肝特异性代谢途径发生了重编程。
肝癌和胆管癌属于“近亲”，大量既往研究也证实了HBV在胆道癌的发病过程中也扮演着重要角色，是胆管癌发病的高风险因素。一项总计纳入39项研究、针对亚洲人群（日本、泰国、韩国、中国）的大型荟萃研究[5]，其中21项研究共例胆管癌患者的汇总分析显示：胆管癌合并HBV病毒的感染率为39%（中国为37.6%）。后续，至本将继续与广大临床医生、制药企业共同深入探究肝胆肿瘤的新的可用药靶点、联合疗法以及相关作用机制，为中国的肝胆肿瘤患者寻求全面的临床获益。
参考文献
[1]LinJ,YangX,LongJ,etal.Pembrolizumab
