胆管癌的研究新进展 [复制链接]

PathogenesisofCholangiocarcinoma（胆管癌的发病机制）

胆管癌(CCA)包括一组恶性肿瘤，可以出现在胆道树的任何一点。虽然CCA被认为是一种罕见的癌症，但其发病率在全球范围内呈上升趋势。这些肿瘤的沉默和无症状的性质，特别是在早期阶段，再加上它们的高侵袭性、肿瘤内和肿瘤间的异质性和化疗耐药性，显著降低了目前治疗方案的有效性，导致预后不良。在过去的几年里，越来越多的努力来揭示这些肿瘤的病因和发病机制，并开发更有效的治疗方法。本文就CCA的发病机制、起源细胞、基因组和表观遗传异常、分子改变、药物抵抗和治疗等方面的研究进展作一综述。

胆管癌(CCAs)是沿胆道树出现的高度异质性的癌症。根据其解剖位置，可分为肝内(iCCA)、肺门周(pCCA)和远端(dCCA)。这些肿瘤的早期通常无症状，导致诊断较晚，多在疾病传播时发生。“CCA的临床表现往往是非特异性的，与肿瘤引起的胆道梗阻有关。目前，CCA的诊断是通过临床、放射学、生化和组织学分析相结合进行的。”早期手术切除肿瘤是唯一潜在的治疗选择，尽管肿瘤复发的几率很高，而晚期的全身化疗被认为是姑息性治疗。然而，针对特定肿瘤突变的个性化治疗以及在某些情况下的免疫治疗的新临床试验正在为该领域带来有希望的结果和希望。

图1胆管癌发生的危险因素。

图2CCA中常见的基因组改变及其频率和靶向治疗。如果没有具体的描述，基因的改变与突变相对应。

图3胆管癌的分子发病机制。癌细胞与肿瘤间质之间的相互作用触发了肿瘤组织中多种信号通路的激活，从而导致癌细胞存活、增殖和迁移、免疫细胞募集和浸润、免疫抑制、微卫星不稳定性、ECM重构和淋巴管生成，从而支持肿瘤的生长和进展。

图4CCA中化疗耐药（MOCs）的机制。

参与药物摄取(MOC-1a)或输出(MOC-1b)的转运体表达或功能的改变，参与药物活化的酶(MOC-2a)水平降低，改变细胞内活性药物数量的解毒酶(MOC-2b)表达增加，改变分子靶点的抗癌药物(MOC-3)，改善药物引起的DNA修复机制(MOC-4)，促凋亡蛋白(MOC-5a)的下调和抗凋亡因子(MOC-5b)的过表达可能会抑制药物诱导的细胞死亡，改变肿瘤微环境(MOC-6)，促进上皮-间充质转化(EMT)，这些可能共同促进了CCA的化疗耐药性。

总结：CCAs是一种高度侵袭性的胆道肿瘤，具有肿瘤间和肿瘤内的异质性和不良预后。已经确定了几个强烈的危险因素[例如胆总管囊肿、胆管结石、肝硬化、慢性胆道疾病，如Caroli病和PSC、病毒性肝炎(HBVandHCV)和肝吸虫病(O.viverriniandC.sinensis)]，但这些只在一小部分患者中发现(约为20%)。其他更普遍的因素与CCA的中度风险相关(例如，酒精性肝病、糖尿病、烟草、NAFLD和NASH)。因此，重要的是要提高对这一癌症的认识，并促进预防战略和生活方式的改变，包括乙型肝炎疫苗接种、根除丙肝病毒以及减少烟酒消费和减少或避免肥胖的运动。此外，对于高危患者的CCA的早期诊断，必须制定具体的筛查*策。