仅供医疗卫生专业人士参考
肝癌联合治疗已成为目前肝癌治疗的热点，Imbrave研究使阿特珠单抗联合贝伐珠单抗成为晚期肝癌一线治疗推荐药物，研究者将继续探索该联合治疗中影响疗效的关键生物标记物。与此同时，肝癌治疗新手段肿瘤电场治疗（TTFields）以及帕博利珠单抗应用于肝癌的辅助治疗都开始了探索和尝试。在胆管癌领域，免疫联合治疗以及明星靶点FGFR2的探索都已经成为热点趋势，让我们一起来了解详情。
肝癌领域
CT-44：阿特珠单抗联合贝伐珠单抗对比阿特珠单抗单药治疗晚期肝癌患者临床疗效的基因组相关性研究
研究背景：
大部分HCC肿瘤富含血管并且表达VEGF和PD-L1，贝伐珠单抗在HCC的治疗中表现出中等程度的单药活性，在多种其它瘤种中同时阻滞PD-L1和VEGF展现出了一定的临床获益。在IMbrave研究中，与索拉非尼相比，Atezo+Bev将死亡风险降低42%，将进展风险降低41%，Atezo+BevⅠb期临床研究（GO）也显示出了可耐受安全性和有前景的抗肿瘤活性。
研究设计：
研究中关键的探索性生物标记物目标
研究结果：
??肿瘤突变负荷（TMB）与对Atezo+Bev的应答或PFS无关。
??转录组分析结果确定了在HCC中与Atezo+Bev应答或耐药相关的关键通路。
应答者体内免疫原性特征因子如影响溶细胞活性的PRF1、影响T细胞活化/耗竭的ICOS和TIGIT、影响抗原递呈的TAP2和影响IFN应答的GBPS表达上调。
??NOTCH的激活可能与Atezo+Bev缺乏应答和较短的PFS有关。
??在HCC患者中，PD-L1（CD）高表达和T-Effector特征因子（GZMB，PRF1，CXCL9）的高表达可能与Atezo+Bev应答和更长的PFS相关。
??VEGFR和T-Regulatory特征因子（CCR8，BATF，CTSC，TNFRSF4，FOXP3，TNFRSF18，IKZF2和IL2RA）高表达可能与Atezo+Bev组相比Atezo单独使用有改善的PFS有关。
??Atezo+Bev治疗后的肿瘤活检中发现VEGFR2和Treg特征因子表达减少。
??高水平的髓系炎性特征因子（CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL8，IL6，PTGS1）可能与Atezo+Bev改善的PFS有关。
??类MDSCTREM1的高表达可能与Atezo+Bev的PFS获益有关。
??Atezo+Bev在HCC患者中潜在的作用机制：针对VEGFA/VEGFR信号在免疫抑制中的多方面作用。
总结
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在这篇对GO进行探索性分析的研究中，识别出了可能与Atezo+Bev治疗HCC患者的疗效相关的潜在生物标记物。高水平的PD-L1和T-Effector特征因子表达可能与治疗应答和更长的PFS相关，Notch激活可能与缺乏应答和较差的PFS相关。HCC患者的VEGF/VEGFR信号除了引起血管生成，还可促进免疫抑制，VEGFR2、Treg特征因子、髓系炎性因子和TREM1/类MDSC的高表达都有可能与Atezo+Bev改善的PFS有关（与Atezo单药相比），总体数据支持抗VEGF治疗如何与免疫检查点抑制剂相结合以增加临床疗效的机制假说。未来需要在更大人群里验证这些发现。
CT-HEPANOVA：一项应用肿瘤电场治疗（TTFields,kHz）联合索拉非尼治疗晚期HCC的二期研究的中期安全性分析
研究背景：
肿瘤电场治疗（TTFields）是一种抗有丝分裂的局部治疗方式，利用强度高的电场和便携式医疗设备对肿瘤进行无创治疗。在体外，kHz的TTFilds可降低HCC细胞的增殖潜力。HEPANOVA二期研究（NCT）是一个前瞻性的单臂研究，旨在探索TTFields联合索拉非尼治疗晚期HCC患者的安全性和有效性。
研究设计：
HEPANOVA试验（也称为“EF-30试验”）是一项前瞻性（类似于药物II期）、单臂、历史对照研究，旨在测试肿瘤电场治疗（TTFields）与联合索拉非尼用于不适合手术切除或其他针对特定肿瘤部位的治疗的局部晚期肝癌患者。
研究结果：
??患者基线情况（表格1）
表格1：患者基线特征
??安全性
7例（78%）患者发生轻中度皮肤毒性，这是TTFields唯一相关的不良事件（表格2）。
表格2：TTFields联合索拉非尼相关不良事件
6例（67%）患者发生严重不良事件（3-4级），3例（33.3%）发生1次以上AE，都与TTFields不相关（表格3）。
表格3：TTFields联合索拉非尼严重不良事件
总结
到目前为止，在HEPANOVA研究中还没有发现未预料的严重的器械不良反应。主要不良反应都是在预期内，并且与疾病和药物治疗有关。最常见的不良事件是预期的TTFields相关性皮炎。综上所述，这些结果强调了在晚期HCC中，TTFields与索拉非尼同时使用的耐受性和安全性。
CT：三期KEYNOTE-研究：肝癌手术切除或局部消融后完全影像学缓解的患者使用帕博利珠单抗与安慰剂的辅助治疗
研究背景：
手术切除和局部消融是HCC患者潜在根治性治疗的选择，但是5年复发率高达50-80%。帕博利珠单抗是一种强效的、高亲和力的PD-1抑制剂，理论基础和研究表明，参与到免疫系统可能有助于改善辅助治疗的效果。KEYNOTE（三期，NCT）比较HCC患者手术切除或局部消融后应用帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗的效果。
研究设计/p>
研究终点：
主要终点：
RFS（由独立盲审或与HCC一致的病理评估），OS
关键次要终点：
安全性和耐受性（AEs，因AEs导致治疗中断）
距离疾病恶化的时间
使用EORTCQLQ-C30和QLQ-HCC18评估患者生活质量（QOL）的改变
EQ-5D-5L健康效用评分
探索性终点：
无远处转移的生存时间（DMFS）和距离复发的时间（TTR）（BICR），分子（基因组的，代谢的，和/或蛋白质组学）生物标记物
该研究正在亚洲，澳大利亚，欧洲，北美洲和南美洲29个国家中招募患者。
胆管癌
CT：一项阿特珠单抗单药或联合Cobimetinib治疗胆道癌的多中心、随机、2期试验
研究背景：
胆道癌（BTC）是一种侵袭性癌症，预后较差。抗PD(L)1抗体单药治疗胆道癌的疗效有限。在临床前模型中，MEK抑制可调节肿瘤免疫微环境，并增强对程序性死亡配体1(PD-L1)抑制的反应。
研究设计：
这是一项atezolizumab（抗PD-L1）单药治疗或与cobimetinib（MEK抑制剂）联合治疗BTC的随机、开放标签、多中心2期试验(NCT)。
主要研究终点：PFS
次要研究终点：ORR、安全性和耐受性、OS
研究结果：
共86例患者入组，其中77例患者完成至少一次治疗，可用于分析。
患者基线特征：
主要研究终点：PFS
?在分析77例可评估患者时，其中59例出现进展；
?单药和联合治疗组的中位PFS分别为57天和天；
?2例患者（均为联合治疗组）仍在接受研究治疗中（已入组15月余）
PFS亚组分析：
一项计划外事后分析表明，联合治疗组的获益主要表现在肝内胆管癌亚组患者。
次要研究终点：
??DCR：联合治疗组45.2%vs单药治疗组32.4%
-2例PR（每组各一例），无CR；
-每组1例MSI-H患者，均未获得客观缓解
??OS：在本次初步分析中，OS数据尚不成熟
??安全性：不良反应在预期中且可管理
?两组的任意级别治疗相关不良事件发生率相似：单药组33/39（84.6%）；联合组33/38（86.8%）
?治疗相关3级不良事件：单药组15/39（38.5%）vs联合组18/38（44.7%）
?两组均未发生4-5级治疗相关不良事件；
?皮疹、瘙痒、口干、腹泻/恶心/呕吐、血小板减少、CPK升高在联合治疗组发生率更高；
?单药组4例（10.3%）、联合组8例（22.2%）患者因不良事件终止治疗（无统计学意义，P=0.）
安全性：不良反应在预期中且可管理
?两组的任意级别治疗相关不良事件发生率相似：单药组33/39（84.6%）；联合组33/38（86.8%）
?治疗相关3级不良事件：单药组15/39（38.5%）vs联合组18/38（44.7%）
?两组均未发生4-5级治疗相关不良事件；
?皮疹、瘙痒、口干、腹泻/恶心/呕吐、血小板减少、CPK升高在联合治疗组发生率更高；
?单药组4例（10.3%）、联合组8例（22.2%）患者因不良事件终止治疗（无统计学意义，P=0.）
抑制MEK可提高CD8/FoxP3比值：
总结：
这是首次报道在胆道癌开展的免疫治疗随机试验结果。Atezolizumab联合Cobimetinib相较Atezolizumab单药治疗胆道癌，达到了主要研究终点，显著延长PFS，且毒副反应可管理，值得进一步研究。两个治疗组的ORR均较低，凸显了免疫治疗在胆道癌的挑战。
CT：Keynote：一项帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂治疗晚期胆道癌的随机、双盲、安慰剂对照、3期研究（进行中）
研究背景：
??胆道癌包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌，预后差，治疗选择有限，大多患者确诊时已为晚期或不可切除。当前的一线标准治疗为吉西他滨联合顺铂，mOS约12个月。
??帕博利珠单抗是不可切除或转移性MSI-H/dMMR胆道癌的治疗选择，但数据有限，尤其是作为一线治疗。Keynote-(2期)显示帕博利珠单抗单药治疗标准治疗后进展或不耐受的晚期胆道癌患者，显示出初步抗肿瘤活性，ORR为5.8%。
??在其他瘤种如肺癌和头颈癌中，已证实了化疗联合帕博利珠单抗的疗效和安全性。
研究设计：
KEYNOTE-（NCT）旨在评估帕博利珠单抗联合吉西他滨/顺铂对比安慰剂联合吉西他滨/顺铂治疗转移性或不可切除局部晚期胆道癌的疗效和安全性。研究设计如下：
主要终点：
PFS(blindedindependentcentralreview,BICR)、OS
次要终点：
ORR（BICR）、DOR（BICR）、安全性（AEs、因AEs中断治疗）
探索性终点：
DCR、HRQoL、分子和基因标志物
目前该项研究正在亚太、欧洲、北美、南美等20个国家招募患者。
Absract—FGFR2框内插入缺失：肝内胆管癌的一种新的靶向改变
在胆道肿瘤，目前发现的潜在可操作基因突变包括IDH1突变、FGFR2融合、BRAFVE突变、HER2扩增/突变和BRCA1/2突变等。FGFR家族基因作为胆道肿瘤中明星靶点备受
