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背景介绍
胆管癌（CCA）是胆道最常见的侵袭性肿瘤，预后不良，5年总生存率为10%。肝癌发生的病因包括肝吸虫病(在西方国家并不常见)、炎症性肠病、原发性硬化性胆管炎、胆总管囊肿、病毒性肝炎、肝硬化、林奇综合征和胆乳头瘤病。根据肝内胆管癌、肝门周围胆管癌和远端胆管癌的解剖学分布，可将其分为肝内胆管癌（iCCA）、肝门周围胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）。最近的流行病学研究表明，肝内胆管癌的发病率显著升高。除了解剖上的分化，这些肿瘤在分子病理生理学和肿瘤发生上也有显著的差异。
接近60-70%的患者初诊断就是晚期（不可切除或转移胆管癌），系统性治疗通常是唯一的治疗选择。基于ABC-02试验结果，吉西他滨联合顺铂系统治疗仍然是晚期胆管癌患者治疗的金标准。CCA显著的肿瘤间和肿瘤内高度异质性导致了该疾病缺乏有效的靶向治疗。
最近，国际癌症基因组联盟对例胆管癌的基因组和表观基因组分析显示，胆管癌具有明显的遗传异质性，并且根据基因组改变和临床特征确定了4个群。
根据是否有肝吸虫感染进行调整后，肝外胆管癌和肝内胆管癌分别集中在群1/2和群3/4，各组间预后也有明显差异，其中4组预后较好。FGFR2异常只出现在第4群，其预后较好。此外，FGFR2畸变被证明与其他突变如kras、IDH1/2和BRAF相互排斥。因此，靶向FGFR2畸变是治疗肝内胆管癌的首选靶点。
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FGF信号通路
根据是否有肝吸虫感染进行调整后，肝外胆管癌和肝内胆管癌分别集中在群1/2和群3/4，各组间预后也有明显差异，其中4组预后较好。FGFR2异常只出现在第4群，其预后较好。此外，FGFR2畸变被证明与其他突变如kras、IDH1/2和BRAF相互排斥。因此，靶向FGFR2畸变是治疗肝内胆管癌的首选靶点。
FGF家族由22个人类分泌的信号蛋白(22个FGFs)组成，它们通过4种酪氨酸激酶受体FGFR1-4(与细胞外FGFs结合)或作为电压门控钠通道(与细胞内FGFs结合)的辅助因子发挥作用。
（a）22FGF基因可分为7个亚科，每个亚科包含2-4个成员
（b）FGFR是一种~个氨基酸组成的受体酪氨酸激酶，包括三个细胞外免疫球蛋白样域(Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ)，一个跨膜域(TM)和两个细胞内酪氨酸激酶结构域(TK1和Tk2)。FGFR基因具有多种异种形式，如FGFR2-IIIb、FGFR2-IIIc异种形式，这些异种形式基于组织特异性线粒体核糖核酸(RNA)剪接，它们是配体结合特异性的重要决定因素。一项针对胆管癌肿瘤的基因组分析(RNA测序)研究发现，FGFR2-IIIb亚型(对FGF7和10配体具有结合特异性)存在于所有发生FGFR2融合的肿瘤中。
(c)图中显示了FGFRL1/FGFR5蛋白结构。FGFRL1在结构上与FGFRs相似，是一种由~个氨基酸组成的膜蛋白，具有3个胞外免疫球蛋白样区(I、II和III)、一个跨膜区(TM)和一条带有非酪氨酸激酶结构域的细胞内短尾。SP表示一个可切割的分泌信号序列。
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胆管癌中FGFR畸变
在成人，FGFs在对损伤和组织修复的反应中起着重要作用。FGF信号在心脏缺血损伤后具有心脏保护作用，对肺上皮修复和伤口愈合很重要。内分泌FGFs还能参与到矿物质、代谢、能量和胆汁酸稳态的维持。FGFR的突变、扩增和基因融合可以驱动异常的形态发生以及几种类型的癌症的发展，并为靶向其他致癌酪氨酸激酶受体的药物提供逃逸途径。基因组研究表明，大约15%的肝内胆管癌与FGFR2融合异常有关，而大约50%的所有胆管癌都有FGFR4过表达。
泛FGFs与FGFR结合时，以HS(或HSPG)为辅因子诱导形成三元的FGF-FGFR-HS复合物，该复合物通过特异性酪氨酸残基的磷酸化激活FGFR细胞内的酪氨酸激酶结构域。激活的受体偶联到细胞内信号通路，包括RAS-MAPK、PI3K-AKT、PLC??和STAT通路。带红色阴影的分子通常具有抑制FGFR信号的功能。细胞增殖、凋亡和迁移等生物学效应依赖于上述FGF-FGFR相关下游通路之间的相互作用。
在人类癌症中，由于基因扩增、编码突变和基因融合，FGFR基因被激活。FGFR基因融合进一步分为两组。血液系统恶性肿瘤中的1型FGFR融合编码非跨膜型FGFR激酶。实体瘤中的2型FGFR融合编码跨膜型FGFRs，C-末端替代融合伙伴区域。
FGF介导的扩增和过表达导致YAP和MCL-1的激活，促进肿瘤的发生；FGFR2融合上调Thas、JAK和PI3K/mTOR通路，导致肿瘤发生、血管生成和增殖。
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靶向FGFR通路是胆管癌的致命弱点
FGFR2基因畸变，特别是FGFR2融合已被确定为胆管癌治疗的潜在新靶点。由于FGFs通过酪氨酸激酶受体(FGFRs)发挥作用，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已经在胆管癌细胞株、I期和II期临床试验中得到了广泛的评价，根据分子结构和作用机制的不同，FGFR抑制剂被广泛地分为小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂(小分子TKIs)、非选择性小分子TKIs、热休克蛋白抑制剂和FGFR单克隆抗体。
以FGFR通路为靶点的小分子TKIs治疗晚期胆管癌的多项关键临床试验
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FGFR抑制剂的安全性
FGFR1通路在磷酸盐代谢和药物调控中起关键作用，对FGFR1受体具有更强的亲和力(即在FGFR1中IC50值较低)的药物如Infigratinib，可能导致高磷血症为其主要的副作用。FGFR4与胆汁酸合成的生理学有关，临床前和翻译前研究表明，靶向FGF19-FGFR4途径的药物可干扰胆汁酸的合成，由Meric-Bernstam等人进行的I期临床试验评估TAS-，发现相当数量的患者(31%)有腹泻发生。
与Infigratinib(对FGFR4的IC50:60nM)、CH(对FGFR4的IC50:nM)和Derazantinib(对FGFR4的IC50：34nM)等药物相比，TAS-对FGFR4受体的IC50(8.3nM)较低。未来的临床试验将重点放在基于与单个FGFR的亲和力的副作用上，这将有助于更好地理解和管理FGFR抑制剂的副作用。
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FGFR抑制剂的耐药
FGFR抑制剂在II期试验中已显示出有临床意义的反应。然而，大多数接受FGFR2融合的患者没有达到总有效率。而且，中位有效时间仅为5-6个月。GoYal等人通过对3名进展性疾病患者的原发/转移部位的肿瘤细胞和肿瘤组织进行靶向基因组测序，评估了耐药机制。作者发现新的点突变的发展是对FGFR2抑制剂产生耐药性的可能原因之一，获得的点突变破坏了BGJ与FGFR酪氨酸激酶的相互作用。另一种假设是，非FGFR2介导的耐药性产生是通过磷酸酶和张力蛋白同源基因(PTEN)/PI3K通路改变(截断、移码和无义突变)来实现的。
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总结
1：基因组学研究表明，大约15%的胆管癌病例(主要是肝内亚型)存在FGFR2融合基因，抑制FGFR在晚期、不能切除的疾病患者中成为一个有价值的选择。FGFR抑制剂目前正被评估为可能取代化疗的不可切除疾病患者的一线治疗选择。另一种方法是将它们用作化疗后的维持治疗。
2：必须谨慎对待靶向治疗的耐药性的产生。识别对FGFR2具有较高亲和力和效力的药物将通过最小化PAN-FGFR抑制可能导致的副作用来提高耐受性。
3：开发针对PI3KAkt-mTOR途径和其他参与肿瘤发生的下游FGFR途径抑制剂。考虑到疾病的异质性，同时靶向多个通路是一个可行的选择。未来的试验评估联合方案，如FGFR抑制剂加全身治疗或与其他靶向治疗联合，以EGFR、丝裂原活化蛋白激酶(MEK)/ERK、酪氨酸蛋白激酶Met(MET)、VEGF通路为靶点。
4：在诊断时识别肿瘤生物标记物的基因组分析有助于选择合适的临床试验，单独或联合应用靶向治疗。
参考文献：
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