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摘要
目的探讨原位肝移植治疗肝脏上皮样血管内皮瘤（EHE）的疗效及相关治疗进展。方法回顾性分析2例肝脏EHE患者的临床资料。例1为肝脏广泛多发EHE合并脾脏多发梗死灶的患者，实施了原位肝移植+脾切除术；例2为肝脏多发EHE患者，仅实施了原位肝移植。结合国内外文献，分析肝脏EHE患者的病理学特点、肝移植治疗及预后情况。结果两例患者手术过程顺利，均康复出院。病理结果证实为肝脏EHE，例1合并脾脏EHE。例1术后1个月抗排斥反应药由他克莫司换为西罗莫司，术后4个月EHE复发，给予卡培他滨口服化学药物治疗（化疗）；术后6个月考虑肝脏EHE复发并多发性骨转移，予索拉非尼口服抗肿瘤治疗，术后7个月患者死于恶病质、肝衰竭。例2随访至投稿日（术后8个月），未见术后相关并发症及肿瘤复发迹象。国内外文献报道提示肝脏EHE首选手术切除，肝内广泛多发而无法手术切除者，甚至有肝外病灶者，肝移植疗效最佳。另外，化疗、经皮穿刺肝动脉化疗栓塞和抗血管生成治疗对本病也有一定疗效。结论肝脏EHE治疗首选手术切除，对于肝内广泛多发者，肝移植被认为是最佳的治疗选择。应重视肝脏EHE移植术后复发的防治，以期进一步提高该病的疗效。
上皮样血管内皮瘤，肝脏；肝肿瘤；原位肝移植；预后
上皮样血管内皮瘤（epithelioidhaemangioendothelioma,EHE）是一种罕见的以上皮样细胞为特征的血管内皮肿瘤。年由Weiss和Enzinger[1]最先报道该病，EHE多发生在软组织，也可发生于肝、肺、骨、脑、小肠等脏器，其恶性程度介于血管瘤与血管肉瘤之间，属于低度恶性肿瘤。世界卫生组织将EHE归类为具有转移潜能的局部侵袭性肿瘤[2]。Ishak等[3]于年首次报道了32例肝脏EHE，该病较为罕见，发病率低于1/，女性多见，男女比例为1︰1.5～1︰3.0，好发年龄为30～40岁[4-6]。笔者检索了年至年间的国内文献，总共报道38例肝脏EHE，以个案报告为主[7]。肝脏EHE治疗首选手术切除，而对于肝内广泛多发者，肝移植被认为是最佳的治疗选择[5-6，8]，化学药物治疗（化疗）和放射治疗是否有效目前还存有争议[9]。本中心近期对两例肝脏多发EHE患者成功实施了原位肝脏移植术，第1例患者肝脏EHE合并脾脏EHE，第2例为单纯肝脏EHE，我们还结合国内外文献分析肝脏EHE的病因、病理学特点、鉴别诊断、治疗及预后方面的研究进展，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
例1，男，22岁。因“不规则发热伴腹痛5月余”于年11月21日入院。体格检查：腹部略膨隆，腹软，左侧腹部及剑突下有压痛，脾脏重度肿大，下极至盆腔，肝脏右肋缘下3cm，剑突下5cm，触及质韧，肝区、脾区叩击痛阳性，移动性浊音阳性。外院腹部CT平扫（年10月3日）示脾肿大，伴局部梗死，门静脉高压，肝脏稍低密灶，肝左叶钙化灶，腹腔、盆腔积液。肝穿刺活组织检查（活检）病理报告示类EHE。患者入院化验血常规示血红蛋白72g/L，红细胞2.36×/L，白细胞9.5×/L，血小板76×/L。肝功能示丙氨酸转氨酶82U/L，天冬氨酸转氨酶U/L，总胆红素37.9μmol/L，碱性磷酸酶U/L，γ-谷氨酰转移酶U/L，白蛋白32g/L。腹部增强MRI示肝脏体积增大，见弥漫性结节状异常信号，T1加权呈稍低信号，T2加权呈稍高信号，边界不清，增强后动脉期病灶边缘强化，静脉期及延迟期呈渐进性强化，结合病史，符合肝脏EHE；门静脉增宽，脾静脉迂曲扩张；脾脏体积增大，增强后强化不均匀，可见不规则片状无强化区，脾脏肿大，脾梗死可能大（图1）。结合患者病史及临床检查结果，初步诊断：肝脏EHE，门静脉高压症，脾脏肿大，脾梗死。完善术前准备后于年12月23日行原位肝移植术+脾切除术。手术顺利，术后病理结果证实为肝脏EHE，脾EHE。术后常规给予免疫抑制、抗感染、护肝等治疗，患者术后恢复顺利，于术后19d康复出院。
例2，男，56岁。因“消瘦行体检发现肝脏多发占位性病变2个月”于年1月26日入院。腹部未查及明显阳性体征。外院增强CT示肝脏可疑多发EHE。入院检查血常规未见明显异常。肝功能示丙氨酸转氨酶63U/L，天冬氨酸转氨酶44U/L，总胆红素20.1μmol/L，碱性磷酸酶U/L，γ-谷氨酰转移酶U/L，白蛋白30g/L。完善检查，排除肝外其它脏器组织转移，完善术前准备，于年2月18日行原位肝移植。手术顺利，术后病理结果证实为肝脏EHE。术后常规给予免疫抑制、抗感染、护肝等治疗，患者术后恢复顺利，于术后11d康复出院。
1.2手术方法
两例患者均实施经典原位肝移植术式，供肝来自心脏死亡器官捐献（DCD）供体，第1例患者术中发现脾脏重度肿大，表面布满*褐色结节，考虑可能并发脾脏EHE，故同时行脾切除术。两例患者手术过程均顺利，术后常规给予免疫抑制（他克莫司+吗替麦考酚酯）、预防感染、护肝等对症支持治疗。
1.3研究方法
分析两例患者的病理结果。标本采用10%多聚甲醛固定，常规石蜡切片，进行苏木素-伊红（HE）染色及免疫组织化学（免疫组化）染色标记，主要抗体为白细胞分化抗原（CD）34、CD31、角蛋白（CK）7、CK8、平滑肌肌动蛋白（SMA）、上皮膜抗原（EMA）、细胞增生指数（Ki）-67等。
分析两例患者的术后治疗过程及预后。患者术后常规定期复查血常规，肝肾功能，抗排斥药物（他克莫司或西罗莫司）血药浓度；超声检查肝实质及肝脏血流；肝脏CT或磁共振检查了解有否复发。
2结果
2.1病理诊断结果
例1的全肝切除标本大小30cm×24cm×9cm，肝脏明显肿大，质量g，切面见弥漫状灰*色多发小结节。脾切除标本大小27cm×16cm×7cm，切面见楔形*色梗死灶多处，直径1～10cm。肝脏免疫组织化学（免疫组化）染色示CD31（+），CD34（+），SMA间质（+），CK7（部分+），肝细胞CK8（+），EMA（–），Ki67（35%+）。诊断为肝脏EHE、脾脏EHE伴梗死（图1）。
例2的全肝切除标本，22cm×18cm×10cm，切面被膜下紧贴被膜见灰白质硬肿块，肿块大小6.5cm×3.5cm，肿块周边见弥散浸润性生长至周围的肝组织，累及大部分肝脏。免疫组化染色示CD31（+），CD34（+），CK7（肝细胞+），CK18（肝细胞+），CK8（胆管+），CK19（胆管+），EMA（+）。诊断为肝脏EHE。
2.2治疗和预后
两例患者术后均恢复顺利，未发生肝移植术后早期相关并发症，分别于术后19、11d康复出院。为预防复发，例1患者术后1个月，抗排斥反应药物由他克莫司换为西罗莫司，术后4个月复查行CT示肝内多发低密度影，考虑复发可能，给予卡培他滨口服化疗。术后6个月，患者出现发热、腹痛、腹胀症状，入院复查B超示肝内多发低密度灶。行增强MRI示肝脏肿大，肝脏多发占位病变，考虑复发；胸部CT示胸骨、肋骨、胸椎骨、肩胛骨、肱骨多发骨质破坏（图1G～1H）。考虑肝上皮样血管内皮瘤复发并多发骨转移，予索拉非尼口服抗肿瘤治疗，术后7个月患者死于恶病质、肝衰竭。例2患者肿瘤标本行基因检测结果提示对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂不敏感，而对氟尿嘧啶类药物敏感，免疫抑制方案为他克莫司+吗替麦考酚酯，术后1个月开始给予口服卡培他滨预防性化疗。截止至投稿日，例2术后8个月，患者状态良好，肝功能正常，未见术后相关并发症及肿瘤复发迹象。
3讨论
3.1病因
肝脏EHE病因目前尚不明确，可能的致病因素包括口服避孕药、孕激素失调、肝脏外伤、饮酒、氯乙烯污染、病毒性肝炎、肝硬化以及肝移植后长期服用免疫抑制剂等[10-11]，这些因素的共同点是在分子水平刺激了肝脏血管内皮细胞的增殖[12]。分子遗传学研究方面，早期研究发现在EHE的瘤细胞中第7、第22号染色体有多个位点的复杂转位，第14号染色体的“罗伯逊重排”以及Y染色体的缺失[12]。染色体易位t（1；3）（p36.3；q25）导致的WWTR1（位于1p36.3）和CAMTA1的（位于q25）的基因融合被认为是EHE的1个特征标志[13]。最近研究发现YAP1基因重排在转录因子E3(TFE3)形成YAP1-TFE3基因融合发生于30岁左右的肝脏EHE患者[14]。也有研究认为肝脏EHE发生与巴尔通氏体感染有关，致病菌侵入血管内皮，长期的炎症刺激促进内皮增生[15]。
3.2临床特点
EHE最常见于肝脏(21%)、肝脏和肺脏(18%)、肺脏(12%)、骨骼(14%)，其它部位占35%。EHE是一种高度异源性的肿瘤，它可发生于身体多个部位[11]。因为EHE既可以从原发器官转移到其它组织器官，也可以同时有多个原发灶，故对于鉴别是多中心起源还是转移较困难[12]。本组例1患者术后病理证实肝脏和脾脏均为多发EHE，难以确定是转移还是同时起源于两个脏器。肝脏EHE无特异性临床表现，在有临床表现的患者中，最常见的是右上腹痛、肝脾肿大、*疸、腹胀和消瘦。部分患者可有血清碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素的升高，肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原(carcino-embryonicantigen，CEA)和糖类抗原（carbohydrateantigen，CA）19-9多数无异常[7]。影像学检查可发现肝、脾肿大，腹腔积液和门静脉高压症表现，若肿瘤侵犯肝静脉可出现布加（Budd-Chiari）综合征，由于肝脏EHE临床表现不典型，缺乏特异的实验室检查指标和影像学表现，导致其诊断困难，大约60%～80%患者初诊被误诊[16]。
3.3影像学特征
肝脏EHE病灶以多结节为常见，以包膜下分布为主。由于瘤结节中心缺血、坏死，纤维瘢痕牵拉，邻近包膜可形成“包膜回缩征”。超声检查EHE主要表现为低回声占位，病灶中心缺乏血供，超声造影动脉期及门静脉期病灶边缘可有强化，中心强化不明显。CT平扫时表现为多发的、均一性的低密度病灶，增强扫描动脉期病灶可呈环形或不均匀强化，门静脉期或延迟期病灶渐进性强化，可有“靶征”或“晕圈”形成。MRI检查表现为实质性占位，T1W1为低信号，T2W1为高信号，病灶中央信号更高，动态增强后动脉期病灶周边轻度增强，门静脉期和延迟期进一步增强，可形成“晕圈”或出现“靶征”[17]。“靶征”的形成是因为肿瘤中央区域的纤维化，出血坏死形成低信号，而边缘的细胞增生形成高信号。“晕圈”是内部是缺乏血供的低密度病灶，外部高密度带则与瘤结节边缘肿瘤细胞密集分布及组织水肿相对应，其外侧又一低密度带则与瘤结节边缘与正常肝组织间的无血管区相对应[7]。肝脏EHE的另一重要征象是“棒棒糖征”。由于肝脏EHE起源于静脉，肝静脉、门静脉或其分支行向病灶时逐渐变细并终止于这些病灶边缘，形成“棒棒糖”样的外观[17]。
3.4病理特征
一般为多灶性结节，可累及两叶肝，瘤体直径0.5～9.0cm，肿瘤切面呈灰白、暗红或灰*不均一，部分区域呈鱼肉状，质地中等，可发生囊性变、硬化和钙化，偶尔可伴发肝细胞增生结节和血管瘤，也有文献报道合并肝癌[6]。镜下特征：肿瘤呈巢状、条索状排列，瘤细胞浸润周围肝组织，并在脉管内形成乳头状或肾小球样结构；肿瘤细胞由圆形、卵圆形的上皮样细胞和梭形或星状树突状细胞组成，单个肿瘤细胞核偏位，类似印戒样细胞；具有特征性胞质内血管腔，内含红细胞；肿瘤间质由黏液玻璃样变的纤维硬化区构成；免疫组化示内皮细胞标记物CD31（+）、CD34（+）、FⅧRag（+）；超微结构具有特征性的Weibel-Plade小体[11，16]。
3.5鉴别诊断
肝脏EHE常被误诊为肝转移性肿瘤、胆管细胞癌、不典型肝脏海绵状血管瘤、原发性肝细胞癌（肝癌）、上皮样血管肉瘤、炎性假瘤、硬化性血管瘤等，需与之鉴别。如出现肝脏包膜下多发结节分布，融合生长，“晕圈”和包膜回缩征，对肝脏EHE有提示意义，肝癌临近肝包膜的瘤结节多向外膨胀性生长，导致肝包膜突出肝表面，有助于鉴别[7，16，18]。单纯根据影像学鉴别比较困难，需结合患者病史及实验室检查资料考虑，最终确诊需病理结果。肝穿刺活检病理值得提倡，但需注意肿瘤中心常被致密硬化的纤维结缔组织取代，在此处行穿刺活检误诊的概率较大。
3.6治疗及预后
由于肝脏EHE的罕见性，该病目前尚无标准的治疗方案。据文献报道，目前可采取的治疗措施包括手术切除、肝移植、化疗、经皮穿刺肝动脉化疗栓塞（transhepaticarterychemoembolization,TACE）、抗血管生成治疗、放疗等，治疗效果得到肯定，根治性切除患者5年存活率可达到55%[19]。然而，放疗、化疗、抗血管生成治疗的临床效果目前仍不确切。也有个别报道肝脏EHE患者不予任何治疗，患者病情稳定，长期存活，甚至病灶完全自行消退[9，19]。Mehrabi等[20]总结认为肝脏EHE不采取任何治疗措施，其病死率超过50%，因此不治疗或静待观察的态度不可取。
3.6.1肝切除对于早期发现的、单发的或局限于肝脏一段或一叶的肝脏EHE，首选外科根治性手术，1项对于手术可切除肝脏EHE患者和不可切除而行肝移植手术的肝脏EHE患者的术后生存分析对比结果显示两组无瘤生存时间和1、3、5年存活率均无显著差异[8]，其中接受手术切除治疗患者1、3、5年存活率分别为%、86%、86%，接受肝移植治疗患者1、3、5年存活率分别为91%、73%、73%，似乎手术切除比肝移植的效果略佳，但两种治疗方式差异无统计学意义。由此可见，该病如能早期发现或病变单发，手术切除可取得良好效果。
3.6.2原位肝移植肝脏EHE起病隐匿，大多数患者在临床诊断时已为肝脏多发结节，Mehrabi等[20]年总结全球报道的例的肝脏EHE，其中87%的病例肿瘤侵犯肝脏两叶并且是多结节病灶，37%患者存在肝外病灶。对于肝脏两叶多发病灶、手术不能彻底切除的患者，目前认为原位肝移植是最佳的治疗方法。而且是否存在肝外转移灶对患者术后存活率没有显著影响，因此肝外转移并非肝移植术的禁忌证[5，8]。
国外数个多中心研究报道对肝移植治疗肝脏EHE的临床效果均持肯定态度。美国器官资源共享网络（UNOS）统计了年至年间接受肝移植手术治疗的例肝脏EHE患者，术后1、3、5年存活率分别达到80%、68%、64%[6]。加拿大一项多中心研究报道11例肝脏EHE行肝移植治疗病例，术后5年存活率为82%[21]。年欧洲肝移植注册中心总结报道了59例行肝移植治疗的肝脏EHE病例，其中10例患者（16.9%）在肝转移术前或术中发现存在肝外病灶[5]。96%患者病灶分布于肝脏两叶，85%患者肿瘤结节超过15个。移植术后1、5、10年存活率分别为93%、83%、72%。移植术前有肝外病灶者分别为90%、80%、80%，无肝外转移者分别为94%、83%、70%，两组差异无统计学意义。然而，微血管侵犯（microvascularinvasion，MVI）者的1、5、10年存活率分别为96%、75%、52%，与无MVI者（96%、92%、85%）相比，5、10年的存活率差异均有统计学意义。Grotz等[8]回顾性分析美国梅奥诊所（MayoClinic）3个中心收治的30例肝脏EHE患者，11例行肝移植治疗者1、3、5年存活率为91%、73%、73%，该组中37%患者术前已有转移，但对总存活时间没有显著影响；并认为最大肿瘤直径≤10cm和多发结节数目≤10个是影响总存活时间和无瘤存活时间的重要指标。国内肝移植治疗肝脏EHE的经验不多，文献报道仅3例，医院报道1例肝脏EHE患者在移植术后19d即出现腹腔内广泛复发，术后21d自动出院[22]。年医院报道两例，随访两年余，移植物和受体正常存活，无肿瘤复发[23]。
尽管肝脏EHE恶性程度较低，但移植术后仍有部分患者会复发。本组例1术后4个月发现肿瘤肝脏复发，术后7个月死亡。美国UNOS报道11%患者（12/）在5年内死于肝脏EHE复发，大多在移植术后2年复发，无瘤存活时间4个月～10年不等（中位存活时间59.2个月），1年无瘤存活率达到81.3%[6]。加拿大报道移植术后肝脏EHE复发率为36.4%[21]，年欧洲肝移植注册中心总结报道23.7%患者(14/59)在移植术后6～98个月（中位时间49个月）复发[5]。文献报道肝脏EHE肝移植术后至肝原位复发间隔时间最长的1例为12年[4]。建议患者移植术后随访每3个月做1次腹部超声，每半年做1次胸部和腹部CT，争取早发现复发与转移。对于复发的预防性治疗，文献鲜有报道。为了患者术后长期存活，对于移植术后出现复发和转移应当积极治疗[8]。肝移植术后肝脏EHE复发可以采取射频消融(RFA)、TACE、干扰素-α或者全身化疗[24]。另有研究报道，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂西罗莫司治疗进展期肝脏EHE，1例获得部分缓解，6例病情稳定[19]。因此，肝移植术后采用西罗莫司作为免疫抑制剂是否具有预防肝脏EHE复发的作用值得探索。本组例2患者肿瘤标本行基因检测结果提示对mTOR抑制剂不敏感，而对氟尿嘧啶类药物敏感，术后1个月给予口服卡培他滨预防性化疗，例2患者在严密随访观察中，未发现肿瘤复发。
3.6.3化疗和TACE对手术不可切除，亦没有条件行肝移植治疗的肝脏EHE患者可选择化疗或TACE治疗。化疗的效果目前还存有争议，有些研究者认为EHE对全身化疗不敏感[25]，个别报道则认为化疗可获得良好效果[12]。各文献采用的化疗药物不一，包括氟尿嘧啶、多柔比星、紫杉醇、卡铂和依托泊苷等[12，19]，目前仍缺乏可推荐的化疗方案。Grotz等[8]报道肝脏EHE化疗的1、3、5年存活率分别为57%、43%和29%，显著低于手术切除和肝移植的术后存活率。Mehrabi等[20]总结例肝脏EHE治疗效果，化疗效果明显低于手术切除和肝移植。据Wang等[26]对国内两个中心33例患者（医院22例，医院11例）的回顾性分析研究，认为TACE（12例）和手术切除（17例）的效果基本相同（另有3例手术切除联合术后TACE，1例肝移植治疗），3年存活率分别为81.6%和71.4%。有报道认为肝移植术前等待肝源期间行TACE对于控制疾病进展有效[25]。
3.6.4抗血管生成治疗肝脏EHE起源于血管内皮细胞，抗血管生成药物对该病有治疗作用。具有抑制新生血管形成的沙利度胺和来那度胺可通过抑制恶性血管内皮细胞的增殖而对肝脏EHE产生持久的疗效[27-28]。干扰素-α因其抑制血管生成的特性而对肝脏EHE有一定治疗作用[24]。抗血管生成靶向药物也被认为对肝脏EHE具有潜在治疗价值，美国最近1项贝伐单抗Ⅱ期临床试验结果显示7例受试者中，6例EHE患者病情获得稳定或部分缓解[29]。法国1项Ⅱ期临床研究结果显示索拉非尼具有潜在治疗作用[30]。另外，非甾体类抗炎药塞来昔布有抑制血管生成的作用，对肝脏EHE也有治疗作用[19]。
3.7小结
由于肝脏EHE的罕见性及病因尚不明确，目前还未建立标准的治疗指南，根据国外几项多中心研究，手术切除和肝移植应当作为肝脏EHE的首要治疗选择，而对于肝内有多发病灶且无条件行移植手术的患者，可以采用TACE、抗血管生成药物治疗或化疗。肝移植术后预防复发目前尚无可参照的标准方案，这是一个值得探索的课题，对降低移植术后复发率，延长患者总存活时间具有重要价值。笔者认为可借鉴肝癌肝移植术后预防复发的模式，进行预防性的化疗或TACE治疗，抑或给予抗血管生成药物治疗，当然这些治疗模式的有效性有待于进一步验证。
参考文献
略
作者单位
40上海，医院普外科肝移植中心（张全保、陶一峰、李瑞东、马震宇、张晓飞、王正昕）；病理科（邹丽萍）
