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肝癌肝切除术中损伤控制
和无瘤操作策略
张万广，龙新
中国实用外科杂志,,38(4)-
摘要
行肝切除手术病人存在发生出血、胆漏、肝功能衰竭及感染等损伤的风险，术中出血和围手术期输血、切肝方式、手术切缘、手术入路、淋巴结清扫等均影响术后肿瘤复发和转移。术者在肝癌肝切除术中应遵循损伤控制理念和无瘤操作原则，综合运用肝血流阻断技术、断肝器械和合理的肝断面处理方法，预防和控制术中出血和围手术期输血，采用解剖性肝切除、保证足够手术切缘、前入路肝切除，必要的淋巴结清扫和血管切除以及腹腔镜肝切除为代表的微创技术，使手术本身所带来的创伤降到最低，从而提高病人术后生活质量和延长术后生存时间。
作者单位：华中科技大学同医院肝脏外科中心，湖北武汉
通信作者：张万广，E-mail：wgzhang
tjh.tjmu.edu.cn
损伤控制（damagecontrol）最早源于处理严重多发创伤病人，指先控制创伤病人出现的低体温、凝血功能障碍、代谢性酸中毒和高分解代谢等一系列病理生理变化，随后进行复苏和确定性处理，该理念最早是在腹部严重创伤病人救治经验基础上提出。随后损伤控制理念广泛应用于骨科、胸外科、泌尿外科及妇产科等日常创伤救治中。同时，其也应用于非创伤病人的处理中。年，黎介寿［1］提出在非创伤性病人救治中损伤控制应理解为控制手术本身所带的损伤而不是针对控制病变引起的损伤。肝癌肝切除手术本身可能会导致出血、肝功能衰竭、胆漏以及感染等损伤，术中不恰当的操作亦会引起肿瘤播散、种植转移等潜在风险。肝血流阻断技术不断改进、肝实质离断器械的研发和改良、肝断面处理经验的积累及以腹腔镜肝切除为代表的微创技术的迅速发展，使肝切除手术所带来的损伤逐步减少。以最小损伤切除肝脏病灶的同时，肿瘤外科中的无瘤操作原则也得到了足够的重视，如减少围手术期出血和避免输血、解剖性肝切除和保证足够的手术切缘，动作轻柔、避免挤压肿瘤以及必要的血管切除和淋巴结清扫。本文将结合文献和笔者的临床经验对肝癌肝切除术中损伤控制和无瘤操作策略进行初步探讨。
1肝脏损伤的原因及病理生理学变化
肝切除术中出血过多，阻断肝门时间过长引起的缺血再灌注损伤，大范围的肝切除导致的小肝综合征，非解剖性肝切除时残留过多的无活性的肝组织和在合并肝硬化基础上的肝切除等因素均可导致严重的肝脏损伤。肝切除导致的肝脏损伤常伴随肝脏糖原和蛋白合成下降、血清肝酶谱水平显著升高、凝血功能异常，血清乳酸清除障碍，引发肝功能不全甚至衰竭而危及生命。大量出血和复苏过程中过多的容量输注、组织低灌注使能量产生障碍可以导致低体温，易发生凝血障碍、心律失常、免疫抑制等。机体任何部位的缺血将触发炎性反应，后者将对非缺血的器官造成损害，即使是已经恢复器官灌注的情况下，这种损害仍将持续存在。缺血损伤的细胞可吸收组织间液，肿胀的细胞可阻断周围的毛细血管，导致无复流现象。肝脏缺血再灌注损伤另一个主要的损伤原因是肠源性内毒素可以因肠道黏膜屏障损伤而随门静脉血流进入肝脏，激活Kuffer细胞释放多种炎性介质损伤肝脏。在大范围肝切除术所致小肝综合征的病例中，因为高灌注的门静脉血流对肝窦等肝内微循环结构形成的剪应力会导致内皮细胞间隙增宽、细胞脱落、肝窦腔堵塞、肝窦周围网状纤维支架破坏、Disse间隙消失和汇管区周围肝实质内出血，造成残余肝脏损伤。
2术前准确评估是肝切除安全有效的前提
术前应利用影像学技术充分评估肿瘤的大小、数目以及有无血管侵犯，是病人得到根治的前提。肝脏磁共振弥散成像（DWI）和灌注成像（PWI）可提高小肝癌或大肝癌导致的微小转移病灶的检出率，可在术前做出较好的预判，减少不必要的手术创伤和提高清除肿瘤的比例。通过3D影像重建，可以计算肝脏体积（LV）、标准肝脏体积（SLV）、肿瘤体积（TV）、功能性肝脏体积（FLV）、切除肝脏体积（ELV）、切除功能性肝脏体积（EFLV）、剩余功能性肝脏体积（RFLV）、实际切除肝脏体积（AELV），并计算RFLV/LV、RFLV/FLV和RFLV/SLV的值，再结合吲哚菁绿（ICG）清除试验，计算可耐受的肝切除范围。若残留肝脏体积不足，可通过降期治疗包括术前肝动脉栓塞化疗、新辅助化疗、精确放疗等，寻找二期手术的可能性。或通过门静脉栓塞（PVE）使残留肝脏代偿增生，增加剩余肝脏的功能性体积，以达到安全的残留肝脏体积。我国肝癌病人多合并病毒性肝炎及肝硬化，术前应明确病毒的复制情况和肝硬化的程度，以评估手术时机及切除肝脏的体积比。对于合并因胆管堵塞引起*疸的病人，术前可以通过减*，逆转肝脏功能的损害。
3预防和控制术中出血，避免围手术期输血
3.1合理使用血流阻断技术，减少肝切除术中出血肝切除术中出血主要来自于肝脏的游离、肝门的解剖和肝实质的离断。术后肝脏出血主要来自肝断面。围手术期失血必然会增加围手术期输血风险，也会增加肝切除术后死亡和发生并发症的风险。围手术期的失血和输血与肝癌肝切除术后复发密切相关，也是影响病人长期生存的独立危险因素［2］。
肝切除术中最常用的肝血流阻断技术为年由Pringle提出的全入肝血流阻断法，即Pringle法。Pringle法本身不可避免引起全肝的缺血再灌注损伤，尽管肝脏氨基转移酶多在5～10d恢复至正常水平，但长时间的肝门阻断会引起肠道淤血、黏膜屏障受损及内毒素易位等，从而增加大范围肝切除发生肝功能不全及腹腔感染等术后并发症的风险。区域性入肝血流阻断法可以避免残留肝脏缺血再灌注损伤，在超声引导下可行选择性肝段入肝血流阻断。由于肝段间存在广泛的交通支，肝硬化病人交通支大量开放，此时单独应用该方法并不能有效地控制出血。另外，低中心静脉压技术也常用于肝切除术中，麻醉医生通过改变体位、控制输入液体量、应用利尿剂和血管活性药物等，使中心静脉压5cmH2O（1cmH2O=0.kPa），可有效减少来自肝静脉的出血。笔者中心常预置肝下下腔静脉阻断带，必要时阻断肝下下腔静脉可快速达到低中心静脉压而有效地控制出血。其他肝血流阻断方法有肝静脉阻断法、全肝血流阻断法等［3］。根据病灶部位、肝脏质地、术中情况和术者经验等在肝切除中选择合适肝血流阻断技术，两种或多种肝血流阻断技术联合应用从而有效控制术中出血。
3.2肝实质离断肝实质离断是肝切除术的核心操作之一。肝实质离断方法和器械的选择与术中出血、术后并发症密切相关。目前，断肝方法和器械有指捏法、钳夹法、超声刀、超声吸引装置（cavitronultrasonicsurgicalaspirator，CUSA）、Biclamp、LigaSure、Tissuelink、Aquamantys系统、Hydrojet、Endo-GIA等。除指捏法由于断肝粗糙，易损伤小血管和小胆管，导致术中出血量多和术后胆漏并发症高外，采用钳夹法、CUSA、Hydrojet、TissueLink切肝的随机对照研究显示，术后缺血再灌注损伤和术后并发症的发生方面差异无统计学意义［4］。因而，上述各种器械切肝均安全有效，任何一种切肝器械均无绝对的优势，术者应根据自身经验、对器械熟练医院的条件选择合适的器械，以最小的损伤完成肝实质的离断。
3.3肝断面处理肝断面的处理是肝切除中的关键一环，直接影响术后肝断面的出血、胆漏以及感染等并发症的发生。传统的肝断面处理用热盐水纱布敷压，该方法易发现出血点和细小胆管胆漏；其他比较常用的方法是游离或带蒂大网膜覆盖以及对拢缝合肝断面，但此处理容易形成死腔而造成积血和感染，已不符合现代肝脏外科精细操作的理念。目前，综合运用肝血流阻断技术和断肝器械，可以完好地暴露肝动脉和门静脉细小分支以及细小胆管支，直接结扎离断或使用钛夹、电凝器械等进行离断，可以做到确切止血。循肝静脉离断肝实质时，来自肝静脉筛孔的出血，可以覆盖止血纱布、明胶海棉或其他的生物蛋白止血材料等进行止血。肝静脉有较大破孔时，可以使用Prolene线缝合止血。肝断面的渗血可以使用电刀、氩气刀、双极电凝等处理。
4实施解剖性肝切除以减少无功能或缺血及淤血肝组织
肝癌病人只有完整地切除病灶才有希望达到根治。一般认为，肝癌主要沿门静脉转移播散，是肝切除术后复发的主要因素［5］。因此，切除供应肿瘤所在部分肝脏血流的门静脉及其分支所涉及区域的解剖性肝切除是合理的选择。基于日本全国数据库例肝癌肝切除病例调查显示，与非解剖性肝切除相比，解剖性肝切除病人有较高的无瘤存活率，而在总体存活率方面差异无统计学意义。按照肿瘤的大小进行分层分析，解剖性肝切除可以提高肿瘤直径2～5cm病人的无瘤生存时间，对于直径2cm或5cm的肿瘤，解剖性与非解剖性肝切除对病人的生存预后影响差异无统计学意义［6］。可能的原因是，直径5cm肿瘤常伴有血管侵犯、多卫星结节等不良的病理学特征，从而抵消了解剖性肝切除的获益。直径2cm肿瘤血管侵犯发生率低，保证足够切缘的病人即可获得较好的生存预后，因而微波或射频消融可达到与手术切除相似的效果。近期一项韩国和日本多中心联合的1∶1倾向得分匹配研究纳入例单发直径5cm的原发性肝癌病例，结果显示，解剖性肝切除组中较少病例出现肝内复发和肝内多中心复发，同时低分化肝癌的病例可以获得较好的无瘤存活率和总体存活率［7］。因此，对于直径5cm的原发性肝癌，建议行解剖性肝切除。可在超声引导下借助ICG染色或反染技术以及腹腔镜下ICG荧光染色技术而达到解剖性肝切除。
对于肝硬化较重的病例，病人不能耐受解剖性肝段切除，可以进行非解剖性切除或亚肝段的切除。非解剖性肝切除需要保证足够的切缘。肝细胞根治性切除的标准之一是肝脏切缘距肿瘤边界1cm［8］。一项纳入7个临床试验例肝癌病人的Meta分析结果显示，肝脏切缘距肿瘤边界≥1cm的肝癌病人肝切除术后3、5年总体存活率和1、3、5年无瘤存活率均高于肝脏切缘距肿瘤边界1cm的病人［9］。直径5cm的肝癌病人手术切缘距肿瘤边界为0.5～1.0cm，1、3、5年的总体存活率亦可达到89.9%、78.8%、60%［10］。多发性的肝细胞胆管细胞混合性肝癌手术切缘距肿瘤边界≥1cm组1年无瘤存活率明显优于1cm组（40%vs.0）［11］。肝内胆管癌多有卫星灶、局部肝内胆管扩张和肝脏萎缩、周围血管的包绕和易通过淋巴结转移，其手术切缘的界定存在困难，惟一可能根治的方法即是完整切除。结直肠癌肝转移肿瘤手术切缘仍具有不确定性，争议从仅限切除肿瘤到1mm的切缘、1cm的切缘以及解剖性肝段切除。被大多数临床医生接受的观点是确保术后切缘显微镜下阴性［12］。因此，对于原发性肝癌及转移性肝癌，均须保证足够的手术切缘。
另外，肝癌合并门静脉或肝静脉癌栓，常须行相应血管切除或静脉切开取栓术。癌栓位于门静脉一级分支及以上，肝切除合并癌栓切除病人1、2、3、5年的总体存活率可达到58.7%、39.9%、22.7%、18.1%；癌栓侵犯门静脉主干，肝切除合并血栓切除病人1、2、3年的总体存活率为39.5%、20.4%、5.7%［13］。原发性和转移性肝癌合并肝静脉或下腔静脉癌栓，肝切除及肿瘤侵犯血管的切除和取栓术亦可获得较好的预后［14-15］。因此，对于侵犯大血管的肝癌，肝切除合并血管切除须力争达到R0切除，让病人得到最大的生存获益。
在非解剖性肝切除病例中，术前应认真评估切除的范围及需要保留的重要血管或胆管，尽量避免肝脏残留无功能区或缺血、淤血区。断肝过程中应仔细操作，切勿大块结扎组织和粗暴牵拉。
5前入路肝切除须遵循无瘤操作原则
肝癌肝切除过程中，游离肝脏时动作必须轻柔，避免挤压肿瘤，防止医源性肿瘤破裂而使肿瘤细胞播散入血。前入路肝切除遵循无瘤操作原则，避免搬动肿瘤，先行病侧出入肝血流阻断和肝实质离断，最后行肝脏游离。在前入路半肝切除过程中，实施不解剖肝门的病侧入肝血流阻断，根据缺血线判定肝切除范围，可以阻断来自门静脉和肝动脉的出血；病侧出肝血流的阻断可以防止切肝过程中肿瘤破裂致肿瘤细胞沿肝静脉播散，另外亦可阻断来自肝静脉的出血［16］。前入路肝切除配合“陈氏双悬吊”技术，在右半肝切除中亦可有效控制肝静脉的出血和肿瘤的播散［17］。大肝癌前入路肝切除病人1、2、3、5年总体存活率，平均生存时间和1、2、3、5年无瘤存活率均高于传统入路肝切除病人［18］。另外，联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associatedliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）用于治疗剩余肝体积不足的中晚期肝癌病人，先行病侧肝脏门静脉结扎和前入路肝实质分割，待剩余肝体积代偿性增大后进行二期手术。ALPPS从开腹手术到腹腔镜手术，而后改进为经皮微波固化和门静脉栓塞，逐步减少创伤，运用了损伤控制理念和无瘤操作原则，改善了中晚期肝癌病人的手术安全性并提高了手术切除率［19-20］。
6必要的淋巴结清扫
肝癌主要通过侵犯血管而播散转移，经淋巴结途径转移并不多见。文献报道，肝癌淋巴结转移发生率为1.2%~5.9%，而尸检发现肝癌淋巴结转移发生率高达25.5%~32.9%。淋巴结清扫的范围及其价值在胃肠道肿瘤中已有定论，而肝癌病人术中淋巴结清扫存在争议。既有支持淋巴结清扫能够改善肝癌病人预后的报道，亦有淋巴结清扫不能延长病人生存期的相关文献。近期一项前瞻性随机对照临床试验纳入85例病人，79例病理学检查确诊为肝癌，均行根治性肝切除术，其中41例行淋巴结清扫。结果显示，淋巴结清扫组与非淋巴结清扫组在1、3、5年总体存活率和1、3、5年无瘤存活率差异均无统计学意义，淋巴结清扫对肝癌病人肿瘤复发和长期生存均无影响［21］。但该结论需要多中心大样本前瞻性随机对照试验进一步的证实。另外，罕见的纤维板层肝癌多发生于无肝硬化背景和肝炎病毒感染的青少年，其淋巴结转移发生率高达50%，淋巴结清扫可以明确改善此类病人的生存预后［22］。此外，虽然淋巴结转移是肝内胆管癌预后的重要影响因素，但目前对肝内胆管癌进行常规的淋巴结清扫亦存在争议。淋巴结清扫可使病人生存获益的报道较少。有文献报道，肝内胆管癌病人淋巴结转移发生率高达40%，约55%的病例评估至少有一个区域淋巴结转移。年北美肝内胆管癌专家共识建议对肝内胆管癌病人行常规淋巴结清扫［23-24］。结直肠癌肝转移病人肝十二指肠韧带内淋巴结转移是病人不良预后的独立危险因素。对结直肠癌肝转移病人肝脏病灶进行根治性切除时须行肝十二指肠韧带内淋巴结清扫。
7术中发现不能根治病例的处理
彻底清除目标病灶是实现肝切除的基本要求。笔者单位要求在肝切除前尽可能使用术中超声再次明确肿瘤的大小、数目及其与血管的关系。笔者单位数据显示，腹腔镜下术中超声的使用可以改变约5%的手术方案。但在一些情况下，术中发现肿瘤并不能达到根治的要求，对不能保证切缘阴性或对于主瘤切除后的微小残留病灶的病例，可以采用切缘或微小残留病灶射频消融、微波固化、无水酒精注射或冷冻治疗等手段，以达到彻底清除肿瘤的目的。
8以微创理念为基础的肝切除技术
损伤控制的核心内容是尽量减轻手术及各种处置本身所引起的损伤，其精髓是以微创为宗旨，以最小的损伤达到最好的治疗效果，提高病人的存活率和远期生活质量。从这个角度看，损伤控制理念和微创理念是相互融合的［25］。目前，以往开腹进行的各类型肝切除手术均可在腹腔镜下完成，各种肝切除技术均可在腹腔镜下应用。与开腹手术相比，腹腔镜肝切除具有视野清楚、解剖性肝切除率高、伤口小、手术创伤小、术中出血少、术后并发症少、病人恢复快、住院时间短等优势。然而，腹腔镜肝切除与开腹肝切除的肿瘤学结果无差异，1、3、5年总体存活率和无瘤存活率差异亦无统计学意义。与开腹手术相比，腹腔镜手术不是术后肿瘤复发转移和病人死亡的危险因素［26-27］。因此，腹腔镜肝切除逐渐在肝切除中占主导地位。另外，机器人技术也逐渐应用于肝切除手术，其除了具有腹腔镜肝切除所有优点外，还具有术中更强的放大效果、滤除手部的震颤、允许在狭小深在的空间进行精细灵活的缝合以及机械臂自由活动度高等优势，尤其对于普通腹腔镜手术困难部位的肿瘤，机器人技术具有较大优势。此外，机器人肝切除和腹腔镜肝切除的肿瘤学结果差异无统计学意义。但机器人操作系统缺乏触觉和力反馈且手术费用高等缺点导致其暂时未能广泛推广。
综上所述，综合运用肝癌肝切除术中损伤控制和无瘤操作基本策略，控制术中出血和避免围手术期输血、解剖性肝切除和保证足够切缘、动作轻柔，避免挤压肿瘤、必要的血管切除和淋巴结清扫以及以腹腔镜肝切除为代表的微创技术，使手术本身所来的创伤降到最低，让病人的生存获益最大化。
（参考文献略）
（-02-09收稿）
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