白癜风一对一治疗 http://news.39.net/bjzkhbzy/180601/6298380.html文章来源
中华肝脏病杂志，.28（4）：-
作者：
林小钦盛黎肖潇王绮夏苗琪虢灿杰华静马雄
DOI:10./cma.j.cn--
摘要
目的
总结慢性乙型肝炎（CHB）合并自身免疫性肝炎（AIH）的临床诊断和治疗方法。
方法
回顾性分析年12月至年6月上海交通大医院消化内科门诊随访的19例诊断为CHB合并AIH患者的临床表现、实验室检查、影像学、病理组织学特点、治疗及转归情况，正态分布计量资料治疗前后比较采用配对样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，治疗前后比较采用配对样本的Wilcoxon符号秩和检验。
结果
19例患者中男性5例、女性14例，发病年龄35～63（47.10±8.76）岁。CHB先于AIH诊断有12例，AIH先于CHB诊断有5例，AIH和CHB同时诊断有2例。明确诊断CHB合并AIH后，予以核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒联合糖皮质激素治疗，并根据肝内炎症（炎症分级在G3及以上）及白细胞情况加用免疫抑制剂硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯。治疗2周至16周不等（治疗中位时间6周），除1例刚诊断治疗随访中外，其余18例患者治疗前后生物化学指标、免疫球蛋白均明显下降，治疗前后指标差异均有统计学意义（P值均0.05），HBVDNA均20拷贝/ml。
结论
CHB合并AIH容易漏诊，需要结合临床特点、自身抗体、免疫球蛋白水平，尤其重视肝组织病理学特点进行综合诊断。对抗-HBc阳性使用免疫抑制剂治疗的患者，应加强对HBVDNA的监测，必要时需抗乙型肝炎病毒治疗。
自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）为非病毒性肝病，是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所引起的肝脏实质炎性病变，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白（Ig）G和/或γ球蛋白血症、肝组织存在界面炎性反应为主要特征。然而，病毒感染和自身免疫应答之间也存在相关性，慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）也会出现自身抗体，伴发自身免疫现象[1]，而约10%的AIH患者自身抗体是阴性的[2]，且AIH又缺乏特异的临床表现，临床症状与CHB十分相似，故给诊断带来一定的难度。本研究通过对上海交通大医院19例CHB合并AIH患者的临床特点进行回顾性分析，以期提高临床医生对CHB合并AIH的认识，减少漏诊。
资料与方法
1.研究对象：
年12月至年6月期间在上海医院消化内科门诊诊断CHB合并AIH的患者19例。CHB诊断参照中华医学会肝病学分会制定的慢性乙型肝炎防治指南（年版)[3]，AIH的诊断参考年国际自身免疫性肝炎小组传统评分系统进行积分诊断，总分在治疗前15分者确定诊断为AIH，10～15分者为可能的AIH[4-5]，本研究经过伦理委员会审批通过（科审：--01）。
2.临床表现：
包括一般情况、临床症状、体征、诊断过程等。
3.实验室检测指标：
生物化学指标：总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）等，免疫学指标：IgG、IgM、抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体I型抗体（抗-LKM1）、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（抗-SLA/LP），乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎e抗体（抗-HBe）、乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）、HBVDNA等。缓解定义：生物化学指标及IgG恢复正常，HBVDNA20拷贝/ml。其中肝硬化代偿期患者病情稳定，无出现并发症，肝硬化失代偿期患者并发症得到控制。
4.肝活体组织检查：
本研究19例患者中，17例行肝活体组织检查，支持AIH相关病理学检查。
5.治疗：
明确诊断CHB合并AIH后，于核苷（酸）类似物抗HBV联合糖皮质激素治疗，并根据肝内炎症（炎症分级在G3及以上）及白细胞情况加用免疫抑制剂硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯。
6.统计学方法：
用SPSS22.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（xbar±s）表示，治疗前后比较采用配对样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）表示，治疗前后比较采用配对样本的Wilcoxon符号秩和检验，P0.05为差异具有统计学意义。
结果
1.一般资料：
本组19例CHB合并AIH患者中，男性5例、女性14例，年龄35～63（47.10±8.76）岁。
2.临床表现及诊治经过：
19例患者中临床表现为乏力3例、纳差2例，*疸4例、影像学结果提示肝硬化和脾肿大4例，其余患者彩色超声结果提示肝内实质回声密集增粗，19例患者中除CHB合并AIH外均未伴发其他肝病及免疫性疾病。19例患者中12例先诊断CHB，其中有9例经核苷（酸）类似物抗HBV治疗后HBVDNA20拷贝/ml，肝脏生物化学指标仍异常，1例诊断CHB予干扰素抗病毒治疗2个月后HBsAg转阴、HBVDNA20拷贝/ml，但出现TBil升高，ALT、AST升高，1例经抗病毒治疗后，HBVDNA20拷贝/ml，血清生物化学指标正常，但仍进展至肝硬化。1例经抗病毒治疗后，多次查HBVDNA20拷贝/ml，但肝功能仍反复异常并进展至肝硬化。5例先行诊断AIH，其中1例HBsAg阴性，抗-HBe、抗-HBc均为阳性，HBVDNA20拷贝/ml，肝脏生物化学指标异常，予糖皮质激素治疗（未行抗HBV治疗）后1个月监测HBVDNA为1.58×103拷贝/ml，在糖皮质激素治疗的基础上联合抗HBV治疗后1个月，复测HBVDNA20拷贝/ml，随诊约4.5年肝脏生物化学指标均正常，HBVDNA20拷贝/ml，1例HBsAg弱阳性，抗-HBe、抗-HBc均为阳性，HBVDNA20拷贝/ml，先予抗HBV治疗3个月后联合糖皮质激素治疗，目前随访中。2例HBsAg阳性，HBVDNA20拷贝/ml（其中1例肝硬化腹水），均未抗HBV治疗，二者均糖皮质激素联合吗替麦考酚酯免疫抑制治疗，约治疗1年时间多次监测HBVDNA均20拷贝/ml，肝脏生物化学指标正常，未再出现腹水等并发症。1例亦是反复肝脏生物化学指标异常，HBsAg阴性，抗-HBe、抗-HBc均为阳性，HBVDNA阴性，其他肝炎病原学均阴性，仍进展至肝硬化，考虑AIH予激素及免疫抑制剂治疗11个月后，HBsAg转阳，HBVDNA为55.5拷贝/ml，予加用抗HBV治疗1个月后HBVDNA20拷贝/ml。2例同时诊断CHB和AIH（HBVDNA分别为1.61×103拷贝/ml、9.19×101拷贝/ml），同时予糖皮质激素联合抗HBV治疗1个月后，患者肝脏生物化学指标正常，HBVDNA20拷贝/ml，见表1。
3.实验室诊断：
CHB诊断参照慢性乙型肝炎防治指南（年版），AIH诊断采用传统评分系统进行积分诊断，19例患者中仅5例（26.32%）被诊断为可能AIH，无病例被确定诊断AIH，但根据生物化学、自身抗体及IgG、特别是肝组织学表现，考虑AIH的诊断，19例患者中除1例刚诊断治疗随访中外，其余18例患者均对激素治疗应答良好。
4.病理学检查：
19例CHB合并AIH中，其中2例未行肝穿刺活组织检查，17例肝穿刺活组织检查中，轻度界面炎（G2）1例，中度及以上界面炎（G3及以上）16例，7例门管区浆细胞浸润明显，7个肝细胞呈“玫瑰花结”样改变。S2期4例，S3期9例，S4期4例，典型肝组织病理学表现有8例，有4例发现胆管损伤，见图1。
5.治疗转归：
19例患者治疗2周至16周不等（中位时间6周），除1例刚诊断治疗随访中外，其余18例生物化学指标及IgG均恢复正常，未出现不良反应，治疗后IgG和肝生物化学指标与治疗前相比，差异均具有统计学意义（P0.01），见表2、图2。随访1个月至4.5年（中位随访时间12.5个月），肝脏生物化学指标及IgG未见反复，HBVDNA20拷贝/ml，肝硬化代偿期患者病情稳定，未出现失代偿表现，肝硬化失代偿期患者并发症控制。
讨论
AIH是一种不明原因的肝病，其临床表现与病毒性肝炎相似，AIH通常发病较缓慢，慢性发病患者大约占70%。如果没有及时进行治疗，病情可逐渐发展至肝硬化，出现食管静脉曲张出血、肝性脑病、腹水等症状，且AIH比病毒性肝炎发展到肝硬化的时间要短。由于AIH表现与病毒性肝炎极为相似，常与病毒性肝炎混淆，病毒性肝炎患者血清或肝组织中肝炎标志物阳性，诊断比较容易。而AIH的诊断为排除性诊断，且我国AIH患者HBsAg阳性率仅为0.83%，显著低于非自身免疫性疾病患者（4.58%）[6]，因此，当AIH合并慢性病毒性肝炎时常难以识别和诊断，临床上对CHB合并AIH患者，AIH诊断往往落后于CHB。Efe等[7]对20例伴有HCV、5例伴有HBV的AIH患者分别进行年传统诊断积分系统及年简化评分系统进行评分[8]，分别为8例（72％）和12例（48％）患者被诊断为“可能”AIH。无一例患者被诊断为“确定”AIH。同时指出：对于AIH合并病毒性肝炎的诊断，修订后的AIH评分系统优于简化评分系统，Yang等[9]也提出综合诊断积分系统优于简化标准，然而，两者评分系统都不适单独诊断AIH，必须基于对血清学、组织学、评分系统、治疗反应及预后的判断。本组19例病例中12例先获CHB诊断，至诊断合并AIH时间4个月至个月不等（中位时间27.5个月），本研究中19例患者均合并CHB，不适合采用年简化评分系统，在该标准中病毒性肝炎阳性即减去2分，最高只能得6分，一旦有其他项目减分，则会排除AIH，采用年国际自身免疫性肝炎小组传统评分系统进行积分诊断，5例（26.32%）被诊断为可能AIH，无一例被确定诊断AIH，但19例患者中，18例患者根据生物化学、自身抗体及IgG、肝组织学均考虑AIH的诊断，加用激素治疗后均得到缓解，均对激素应答良好，因此对于病毒性肝炎合并AIH的诊断需要综合性诊断，其中肝活组织检查组织病理学检查尤为重要。
不论是AIH传统积分系统还是简化积分系统，均强调肝活组织检查的重要性，AIH和病毒性肝炎均表现为界面性肝炎、汇管区炎症等慢性肝炎表现，但AIH有其相对特征的病理表现，往往表现中-重度界面性肝炎、汇管区及其周围淋巴浆细胞浸润和肝细胞呈玫瑰花环样排列，甚至还会出现穿入现象[10]，本组19例患者中17例行肝活组织检查，16例患者均存在中度及以上界面炎的，7例门管区浆细胞浸润明显，7个肝细胞呈“玫瑰花结”样改变，结合这些病理特征更支持AIH的诊断。
CHB与AIH两者临床表现相似，病程均呈慢性经过，均可演变成肝硬化，但二者的治疗原则完全不同。对于AIH患者，干扰素治疗可加重炎症活动度或使自身免疫表现恶化，而对于CHB患者，需要抗病毒治疗，激素及免疫抑制剂的治疗可加速病毒的复制。Rigopoulou等[11]报道了6例HBV感染合并AIH的患者，其中3例HBV感染患者在应用IFNα抗病毒治疗之后出现了转氨酶和IgG明显升高，结合肝组织病理表现及自身抗体阳性，诊断合并了AIH并加用免疫抑制治疗;另外3例未经治疗的HBV感染患者，结合转氨酶和IgG水平、肝组织学表现及自身抗体情况，确诊为HBV感染合并AIH，并在拉米夫定预防性应用的保护下启动了免疫抑制治疗，随访期间，4例患者经治疗获得缓解，1例患者不完全应答，还有1例因非肝脏相关事件死亡。Efe等[7]亦报道了5例AIH合并HBV感染患者中，3例非活动性HBV携带者在免疫抑制剂治疗过程中先行抗病毒治疗，2例活动性患者在免疫抑制治疗前3个月开始抗病毒治疗，虽然血清HBVDNA水平拷贝/ml，但转氨酶和IgG水平没有正常化。随后加用免疫抑制治疗后生物化学及IgG完全缓解。随访过程HBVDNA无突破。本组病例其中有1例使用干扰素抗病毒治疗2个月后HBsAg转阴、HBVDNA20拷贝/ml，但出现TBil升高，ALT、AST升高明显，后停用干扰素，予核苷（酸）类似物抗病毒联合糖皮质激素治疗后肝生物化学正常，HBVDNA未反弹。本组19例患者中12例先诊断CHB，经核苷（酸）类似物抗HBV治疗后HBVDNA20拷贝/ml，后加用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗，肝功能均正常，HBVDNA未出现反弹。5例先行诊断AIH，其中2例HBsAg阴性，抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc均阳性，HBVDNA20拷贝/ml，予糖皮质激素和/或免疫抑制剂分别治疗于1个月及11个月后出现HBsAg阳性，HBVDNA复制（分别为1.58×103拷贝/ml、5.55×101拷贝/ml），在糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗的基础上联合抗HBV治疗后1个月，复测HBVDNA20拷贝/ml，随诊时间分别为53个月及3个月，HBVDNA无反弹，2例HBsAg阳性，HBVDNA20拷贝/ml，均未先抗HBV治疗，二者均糖皮质激素联合吗替麦考酚酯免疫抑制治疗，至今随访约12个月时间，多次监测HBVDNA均20拷贝/ml，19例患者中2例同时诊断CHB和AIH（HBVDNA分别为1.61×103拷贝/ml、9.19×101拷贝/ml），同时予糖皮质激素联合抗HBV治疗，分别随诊4个月和8个月，患者肝脏生物化学指标正常，HBVDNA阴转均无反弹。说明对于HBsAg阴性，抗-HBe、抗-HBc阳性患者或者HBsAg阳性，HBVDNA阴性的这部分患者，在使用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗时应加强对HBVDNA的监测（本组病例在使用免疫抑制剂最早1个月后出现HBVDNA复制），一旦出现HBVDNA复制则加用核苷（酸）类似物抗HBV治疗，本组病例未出现不良事件。AIH诊断和治疗共识指出[5]：AIH合并HBV感染者先以核苷（酸）类似物口服抗病毒治疗，然后再开始免疫抑制治疗，本组18例患者中其中12例已先行抗HBV治疗，在加用糖皮质激素和/或免疫抑制过程中未出现HBVDNA反弹，其中2例同时诊断AIH和CHB（HBVDNA分别为1.61×103拷贝/ml、9.19×101拷贝/ml），同时予糖皮质激素联合抗HBV治疗，未出现不良事件。
不论是CHB还是AIH，早期症状多隐匿，大部分患者初期并无症状，仅仅是发现肝功能异常而就诊，临床医生重视病毒性肝炎病原学的筛查而忽视其他非常见肝病的筛查，故很容易漏诊AIH，对于AIH合并病毒性肝炎患者，AIH的诊断往往落后于病毒性肝炎，有的甚至相隔数年[11]。本组资料显示，绝大部分患者初时因HBsAg、HBVDNA阳性、肝功能异常而诊断CHB，给予抗病毒治疗后HBVDNA下降至未能检测到水平肝生物化学指标仍然异常，对于这类患者除了血清学、免疫学等检测外，肝组织学对于诊断和鉴别诊断显得非常重要。本组18例患者虽然综合诊断积分系统均无1例可确诊AIH，但结合生物化学、免疫学及肝组织学等特点诊断CHB合并AIH，经抗病毒联合激素和/或免疫抑制剂治疗，所有患者生物化学及免疫学指标均正常，对激素及免疫抑制剂应答良好。治疗前后生物化学及免疫学差异具有统计学意义，随访过程肝功能及免疫学指标亦未反复。故一旦确诊CHB合并AIH，抗病毒治疗可以有效控制HBV复制，并不会加剧机体免疫反应进而造成AIH加重，因此在抗病毒的前提下加用免疫抑制剂治疗是安全合理的[12]。
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