胰腺导管内肿瘤的病理学诊断 [复制链接]

胰腺导管内肿瘤的病理学诊断

作者及来源

常晓燕陈杰

中华病理学杂志,,45(03):-.

胰腺内导管系统是胰腺外分泌部的重要组成部分，起始于闰管，逐渐汇合形成小叶内导管、小叶间导管，最终汇合形成主胰管，贯穿胰腺，在胰头部与胆总管汇合，开口于十二指肠乳头。导管表面被覆单层立方或柱状上皮，上皮过度增生可导致肿瘤的发生，即导管内肿瘤(intraductalneoplasmofpancreas)和胰腺上皮内瘤变(pancreaticintraepithelialneoplasia,PanIN)。胰腺导管内肿瘤，指的是一些发生在胰腺主胰管或分支胰管内呈乳头状生长的上皮性肿瘤，直径一般都1cm；PanIN是发生在胰腺小导管内的上皮性肿瘤，大多伴发在胰腺导管腺癌周围，直径0.5cm。现代影像学技术的进步，如磁共振胰胆管造影(MRCP)及经内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP)等的广泛应用，使得越来越小的病变被发现，病变的结构及其与导管的关系更明确。由于导管内肿瘤在影像学上多呈囊性表现，过去很多都被诊断为胰腺黏液性囊性肿瘤(mucinouscysticneoplasm，MCN)。影像学技术的发展及外科医师和病理医师对胰腺肿瘤认识的深入，使胰腺导管内肿瘤的诊断率越来越高。

胰腺导管内肿瘤是指胰腺导管系统内原发并大体可见(囊性或实性)的上皮性肿瘤，伴有一定程度的导管上皮分化；主要包括胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤、胰腺导管内乳头状嗜酸性肿瘤、胰腺导管内管状乳头状肿瘤三种[1,2]。胰腺其他实性肿瘤偶尔也可以发生在胰腺导管内，临床上可表现出胰腺导管内肿瘤的特点，比如胰腺腺泡细胞癌[3]、胰腺神经内分泌肿瘤[4]、未分化癌[5]等都有呈导管内生长的报道。

2年第四版WHO消化系统肿瘤分类中，提出胰腺导管内肿瘤(intraductalneoplasm)这一概念，并且进一步分类为胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductalpapillarymucinousneoplasm，IPMN)和胰腺导管内管状乳头状肿瘤(intraductaltubulopapillaryneoplasm，ITPN)。文献中还有报道第三种导管内肿瘤，称为(幽门腺型)胰腺导管内管状腺瘤(intraductaltubularadenoma,pyloricglandtype，ITA)。另外关于导管内嗜酸性乳头状肿瘤是归入导管内肿瘤内，还是归入IPMN的一个亚型，还具有争议。下面我们就分别讨论胰腺导管内肿瘤的各个分型。

一、胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤，这一命名涵盖了该肿瘤的众多特点，发生在导管内，是一个产黏液的肿瘤，并且呈乳头状生长。随着对该肿瘤病例报道数目增多，认识也逐渐深入，经历了混乱命名的时期后，IPMN的命名最终确定下来。年Ohhashi等[6]报道了4例发生在胰腺的黏液性肿瘤，称之为胰腺产黏液的癌。之后文献汇报病例相继出现，命名也多种多样，出现乳头状腺瘤、乳头状肿瘤、乳头状癌、黏液性导管扩张和胰腺产黏液的肿瘤等，年第三版WHO修订版[7]中正式命名IPMN。0年第四版WHO消化系统肿瘤分类又把IPMN归入胰腺导管内肿瘤[1]。

IPMN发病年龄跨度较大，高发年龄为六七十岁，男性略多于女性。整个胰腺均可发生，胰头多见(75%)。IPMN患者没有特异性临床症状，最常出现有慢性胰腺炎样的症状，如腹痛、腹泻，少见*疸。血清CA19-9及癌胚抗原(CEA)阳性率低于20%，术前诊断价值不大。CT、MRI和超声常可发现胰腺囊性占位，有时可显示与胰腺导管相通，胰管和/或胆总管扩张。发生在胰头部的IPMN，ERCP检查经常可见十二指肠乳头肿胀，开口部扩张，有浓稠黏液溢出；但并不是总能看到。

大部分IPMN表现为胰腺的囊性肿物，与胰腺导管相通。影像学表现中，IPMN依据发生的部位不同可分为主胰管型、分支胰管型及混合型。病理大体检查亦和影像学特点相符合。主胰管型IPMN，顾名思义，发生在主胰管腔内，导致胰腺导管扩张，内有充盈缺损，并见大量黏液(图1A)。病变沿主胰管蔓延，甚至到达胆总管和壶腹部，呈息肉样突入十二指肠腔内，类似壶腹部息肉。主胰管型IPMN上皮细胞通常异型性明显，重度异型增生程度的病变多，甚至出现浸润(导管腺癌)，因此主胰管型IPMN恶变率高，一经发现，首选手术治疗。周围的胰腺组织灰白，质硬，呈明显的慢性阻塞性胰腺炎改变。分支胰管型IPMN通常发生在胰腺沟突部，多呈多房囊肿，或葡萄状结构，可与分支胰管相通。囊肿大小不一，直径1～10cm不等，囊内充盈缺损不明显(图1B)。周围胰腺组织一般都是正常的。分支胰管型IPMN发生浸润者较为少见，根据外科手术指南，分支型IPMN，直径3cm，或出现附壁结节，才推荐手术治疗。直径3cm，没有附壁结节，推荐影像学随诊观察。混合型IPMN由于有主胰管的部分，推荐还是和主胰管型IPMN相同处理。

IPMN呈单房或多房囊肿，囊壁有乳头状突起，被覆增生的黏液上皮细胞；囊壁为胰腺导管壁，周围没有卵巢样间质，可以与胰腺黏液性囊性肿瘤鉴别。囊壁乳头大小不等，形状各异，被覆上皮细胞异型性差异很大。病变可蔓延进入周围小胰管，类似胰腺上皮内瘤变。根据导管上皮细胞的异型性及是否有浸润，WHO将胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤分为IPMN伴轻度或中度异型增生(/0)、IPMN伴重度异型增生(/2)以及IPMN相关浸润性癌(/3)[1]。年美国临床病理学会(AFIP)根据上皮及结构异型性，将非浸润性IPMN重新命名为低度(原来的IPMN腺瘤)、中度(原来的交界性IPMN)及重度(非浸润性癌)异型性3类[2]。IPMN伴低度异型增生的上皮多为高柱状，细胞核位于基底部，细胞内黏液明显。IPMN伴中度异型增生的上皮有轻度或中度细胞异型性，细胞核增大，拥挤，复层排列。IPMN伴轻度或中度异型增生大多临床过程呈良性，手术切除后极少复发及转移。IPMN伴重度异型增生类似于原位癌，乳头更为丰富，上皮细胞异型性明显，细胞核极向消失，核分裂象增多。根据IPMN乳头的主要结构及被覆上皮的细胞分化方向，IPMN可分为3种类型：胃型、肠型和胰胆管型，免疫组织化学各种MUC染色有助于鉴别。胃型IPMN(图2A)，大体表现多为分支胰管型，主要发生在胰腺沟突部。大部分呈息肉样生长，形成小而短的乳头；上皮细胞类似胃小凹上皮，核位于基底，细胞异型性小；多呈良性过程；经常与其他类型同时发生；仅MUC5AC阳性，MUC1阴性，有时可见散在杯状细胞，类似肠上皮化生，可见MUC2杯状细胞阳性。胃型经常与其他类型IPMN混合发生，有学者认为，胃型IPMN是所有IPMN亚型中最幼稚的类型，具有向其他类型，尤其是胰胆管型IPMN分化的能力。肠型IPMN(图2B)，可发生在主胰管和分支胰管内。形态类似结肠乳头状管状腺瘤，大部分为单纯的长乳头，漂浮在黏液中。细胞高柱状，假复层排列，细胞核雪茄烟样，胞质嗜碱性；多为IPMN伴中度及重度异型增生；MUC2、CDX2及MUC5AC阳性。胰胆管型IPMN(图2C)，主要发生在主胰管内，导管囊性扩张更为明显。乳头纤细，有复杂分支，上皮类似胆管乳头状腺瘤；上皮细胞立方状，核圆形，染色质增粗，有小核仁，细胞内黏液不明显；伴有重度异型增生，易于发生浸润；MUC1和MUC5AC阳性，MUC2阴性。IPMN相关浸润性癌可以是导管腺癌、胶样癌、未分化癌等各种胰腺癌亚型，预后也与相应浸润性癌相同。部分肠型IPMN可发展为导管腺癌和胶样癌，而几乎所有胶样癌都是源自肠型IPMN。胶样癌是指细胞外黏液占整个肿瘤的80%以上，即使肿瘤较大，预后也明显好于导管腺癌[8]。胰胆管型IPMN出现浸润后可表现为导管腺癌的形态。有些研究机构认为IPMN微小浸润性腺癌可以从IPMN相关腺癌中提出来作为一个新的分类。日本东京国家癌症中心Nara等[9]总结了例IPMN，包括53例非浸润性IPMN(腺瘤、交界性、非浸润性腺癌)和51例相关浸润性癌(26例微小浸润型，25例浸润型腺癌)。比较3年、5年、10年生存率发现，非浸润性IPMN和微小浸润性IPMN的生存率是%、%、%；而浸润性癌的生存率是51%、38%、0。IPMN相关微小浸润性癌与非浸润性IPMN的生存期无差别，提示我们在实际工作中应仔细寻找浸润，测量浸润深度，以方便临床医师选择最优化的治疗手段，判断预后。IPMN相关的广泛浸润性导管腺癌与胰腺经典的导管腺癌相比较，二者的疾病发生发展及预后没有显著差异。

尽管胰腺导管内肿瘤发生在胰腺的大导管内，肿瘤直径要求1cm；而PanIN发生在胰腺小导管内，直径0.5cm，但IPMN与PanIN仍然有一定的重叠。肠型和胰胆管型IPMN上皮细胞有特定的分化，容易鉴别开来；胃型IPMN多为分支胰管型，累及多个胰腺导管，上皮细胞类似于PanIN中化生的黏液上皮，易于混淆。IPMN还需要与黏液性囊性肿瘤鉴别，鉴别要点有两条：IPMN与胰腺导管相通，导管周围间质是胶原纤维；而MCN不与胰腺导管相通，上皮下是卵巢样间质。

胰腺IPMN的基因改变与胰腺导管腺癌有许多不同之处。全基因组测序显示GNAS在胰腺IPMN中有较高的基因突变率，约40%～60%，而胰腺导管腺癌中没有GNAS突变[10,11]。IPMN也有较高的KRAS基因突变率，约40%～80%，低于导管腺癌(90%)。另外，胰腺导管腺癌基因改变率较高的DPC4，在IPMN中未发现有变化。

二、胰腺导管内管状乳头状肿瘤

日本胰腺病理学家发现有一些胰腺导管内肿瘤产生的黏液很少，与产生丰富黏液的IPMN不同，因此一类新的导管内肿瘤于年就被单独提出来[12]；文献相继报道了许多有类似特点的胰腺导管内肿瘤，命名为不产黏液的导管内癌[12]、有复杂腺体不产黏液的导管内癌[13]、导管内管状腺癌[14,15,16,17]等。随着病例数的增多，年根据该肿瘤的特点正式命名为胰腺导管内管状乳头状肿瘤(intraductaltubulopapillaryneoplasm，ITPN)[18]，并在0版消化系统肿瘤WHO分类中作为与IPMN并列的胰腺导管内肿瘤单独列出。WHO定义ITPN为导管内生长并大体可见的上皮性肿瘤，有腺管状结构伴上皮重度异型型增生，无黏液过度分泌。可以发生浸润。

ITPN和IPMN作为胰腺导管内肿瘤的亚型，有相同的临床特点及影像学表现。显微镜下都可以有管状和乳头状生长方式，二者的鉴别点包括：(1)IPMN细胞外黏液更加丰富，更容易发生囊性变，ITPN细胞内外的黏液较少；(2)IPMN呈各种简单或复杂乳头状及指状结构为主，ITPN呈息肉样，表面大部分光滑，可见少许乳头状结构，息肉内以腺管状结构为主，腺体背靠背排列(图3A)；(3)ITPN可见明显坏死，坏死可以在息肉表面，也多见于腺腔内，类似乳腺导管内癌的粉刺样坏死(图3B)，这种坏死是ITPN的常见现象，但在IPMN中罕见；(4)MUC5AC的免疫标志物不同，IPMN通常阳性，而ITPN大部分为阴性。(5)IPMN根据细胞内黏液及细胞形态有较多分类：胃型、肠型和胰胆管型等；胃型和肠型IPMN与ITPN鉴别容易，细胞内、外黏液多，MUC5AC强阳性表达，肠型MUC2表达，胃型细胞异型性多不明显等。部分胰胆管型IPMN与ITPN难以分开。如黏液相对较多，上皮有低级别形态，MUC5AC表达等倾向于IPMN。

ITPN患者有限的预后数据显示ITPN是相对惰性的肿瘤，文献报道5年生存率较高。约1/3的患者有复发、淋巴结转移或肝转移。我们总结了6例ITPN，发现如果ITPN发生的导管腺癌如果浸润深度很深，侵犯周围脂肪组织并有淋巴结转移，患者预后与经典胰腺导管腺癌差别不大[19]。大部分ITPN显微镜下可见浸润，另外取材不足可遗漏小浸润灶，易误诊为非浸润性。

三、胰腺导管内管状腺瘤(幽门腺型)

胰腺导管内管状腺瘤(幽门腺型)在第4版WHO消化系统肿瘤中没有单独分类，仅在胃型IPMN中有描述。文献报道ITA有20多例，认为有不同于IPMN和ITPN的特点。ITA大体表现呈导管内息肉状，乳头结构少见，大体可见导管内较多黏液；显微镜下以腺管结构为主，类似胃幽门腺，细胞内有黏液，上皮细胞无或轻度异型增生；免疫组织化学MUC5AC阳性。因此导管内管状腺瘤被认为是胰腺导管内发生的良性上皮性肿瘤。

另外，关于胰腺导管内肿瘤的分类，WHO和AFIP分类有一点差异。AFIP胰腺肿瘤分类[2]引入了导管内管状肿瘤(intraductaltubularneoplasm,ITN)的概念，包括ITA和导管内管状腺癌(intraductaltubularcarcinoma，ITC)，二者均呈腺管状生长，但ITA上皮细胞无异型性或轻度异型增生，生物学行为呈现良性；ITC细胞重度异型增生。如果以0版WHO分类标准，ITA可能应归入IPMN的范畴，而ITC是ITPN的亚型。

我们也比较分析了ITA和胃型IPMN、ITPN之间的差异，发现ITA病理形态更贴近于胃型IPMN，与ITPN之间的病理形态、免疫组织化学表达、分子生物学特点都有较大差异，不能作为ITPN的前期病变[20]。因此我们认为ITA不能作为胰腺导管内肿瘤单独的分类，列入IPMN范畴内是合理的。

四、胰腺导管内嗜酸性乳头状肿瘤

胰腺导管内嗜酸性乳头状肿瘤(intraductaloncocyticpapillaryneoplasm,IOPN)，过去作为和IPMN并列的胰腺导管内乳头状肿瘤，在0版WHO分类中又归入IPMN，成为IPMN的一个嗜酸性亚型[1]。但应该将IOPN单独分类，还是和IPMN以及ITPN并列作为胰腺导管内肿瘤的一种，还有一定的争议。这一类肿瘤乳头状结构复杂，有上皮搭桥，细胞具有丰富的嗜酸性胞质(图4)，提示胞质内有丰富的线粒体，而非黏液上皮；细胞核圆形，核仁居中明显；上皮细胞多有重度异型增生；免疫组织化学显示MUC1和MUC5AC阳性。IPMN的胃型、肠型、胰胆管型都有较高的KRAS基因突变率，而到目前为止，IOPN未发现KRAS基因突变，提示IOPN或许和IPMN有不一样的基因通路。从其肿瘤的病理形态特点和基因突变两个方面来说，都与IPMN不甚相同，把它归为IPMN似乎不合适。就其本质来说，并非黏液性肿瘤，而是嗜酸性肿瘤。

五、其他发生在导管内的肿瘤

除了前面说到的这三种胰腺导管内肿瘤外，还有其他的胰腺肿瘤也可以发生在胰腺导管内，并出现类似的临床症状，比如胰腺神经内分泌肿瘤及腺泡细胞癌等。

神经内分泌肿瘤在胰腺导管内生长，组织学分级和免疫组织化学与经典的胰腺神经内分泌肿瘤无明显差异，病理形态略有差别[4]。导管内神经内分泌肿瘤的上皮细胞更为丰富(图5)，穿插在肿瘤内形成小腺管，高表达CK19。

腺泡细胞癌发生在胰腺导管内极为罕见[3]，病理形态、免疫组织化学均类似其他胰腺腺泡细胞癌(图6)。腺泡细胞癌呈息肉状突入胰管内，可沿胰腺导管系统蔓延，部分表面被覆单层立方的导管上皮。腺泡细胞癌常见腺泡结构或实性结构；细胞大小较一致，细胞核常圆形到椭圆形，位于基底，相对一致，多形性很少见；单个明显的核仁居中是典型特点，但并不总是出现；核分裂象数不等。胞质内缺乏黏液，可见酶原颗粒，过碘酸-雪夫(PAS)及消化后PAS染色阳性。导管内腺泡细胞癌很少出现真性乳头结构，并总能找到典型腺泡细胞癌的区域，以利于诊断。