自身免疫性肝病基础与临床｜节选
自身免疫性肝病(AILD)是一组由异常自身免疫所介导的肝胆系炎症疾病，包括以肝细胞损伤为主的自身免疫性肝炎(AIH)，以及以胆系损害、胆汁淤积为主的原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)及IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC)等。这类疾病的临床诊断常需要结合临床表现、血清自身抗体及肝脏组织学综合判断。在临床表现非特异、自身抗体阴性的患者中，肝组织学在诊断中起着重要作用。在日常工作中，临床医师和病理医师的有效沟通有利于提高自身免疫性肝病的诊治。
组织学上AIH的特征性表现包括界面性肝炎伴淋巴-浆细胞浸润、玫瑰花环样排列及穿入现象，而慢性非化脓性胆管炎、上皮样肉芽肿常提示PBC。
胆管周围洋葱皮样纤维化是PSC的特征性表现，席纹状纤维化伴IgG4阳性浆细胞浸润常需考虑为IgG4相关硬化性胆管炎。
AIH
AIH是由异常的自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变，多发于女性，以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制剂应答为特点。
(一)组织学表现
AIH病理组织学表现多样，可为急性，也可为慢性，纤维化程度也不尽相同，其病变本质是肝细胞损伤，主要病理特点如下。
1.界面性肝炎(彩图1A)●与门管区或纤维间隔相邻的肝细胞的坏死，称为界面性肝炎(interfacehepatitis)或碎屑样坏死(piecemealnecrosis)。表现为界面肝细胞呈单个或小簇状坏死、脱落，导致小叶界面呈“虫蛀”状，炎症细胞沿破坏的界面向小叶内延伸并包绕坏死的肝细胞。因病变严重程度的不同，相邻区域会形成桥接坏死、亚大块坏死甚至大块坏死。若病变进一步进展，坏死区网状纤维支架塌陷，间质细胞(如星状细胞等)增生，纤维间隔增宽，最终导致假小叶形成，演变为肝硬化。
按界面破坏范围和浸润深度，界面性肝炎可分为轻度、中度和重度。轻度：局灶性或少数门管区破坏；中度：50%的门管区或纤维间隔破坏；重度：50%的门管区或纤维间隔破坏，中度以上界面性肝炎支持AIH的诊断。界面性肝炎对于AIH的诊断具有特征性而非特异性，它同样存在于其他慢性肝病，如病毒或药物所导致的慢性肝炎，甚至胆汁淤积性肝病，如PBC也可见界面性肝炎。因此，诊断AIH需要结合临床资料。
2.淋巴-浆细胞浸润●门管区和门管区周围浸润的炎性细胞主要为淋巴细胞和浆细胞。浆细胞主要见于门管区，有时也可出现在小叶内。AIH浆细胞主要为IgG阳性，少量为IgM阳性；而PBC中浆细胞以IgM为主，这一现象可能有助于AIH和PBC的鉴别。含有IgG4阳性的浆细胞可见于合并自身免疫性胰腺炎的肝组织中，也可见于特殊类型的AIH(详见肝脏IgG4疾病)。需提醒注意的是：局限于界板处的浆细胞聚集往往提示AIH而非病毒性肝炎，有近1/3确诊AIH患者浆细胞稀少甚至缺失。
3.肝细胞呈玫瑰花环样排列(hepaticrosetteformation)●由2~3个水样变性的肝细胞形成的假腺样结构，中心可见扩张的毛细胆管，因形似玫瑰花环故得名，多见于界板周围(彩图1B)。
4.穿入现象(emperipolesis)●淋巴细胞进入肝细胞的组织学表现，多见于界面性肝炎，是AIH的又一典型表现(彩图1C)。我们的研究表明，65%的AIH患者可见穿入现象，显著高于其他慢性肝病患者，其出现与肝内炎症和纤维化程度有关。这种淋巴细胞主要为CD8+T细胞，可导致肝细胞发生调亡。
除此之外，肝细胞水样变性、气球样变、嗜酸性坏死及调亡小体等非特异性组织学表现也可见。
(二)其他少见的AlH组织学表现
1.小叶中央坏死●肝小叶中央(第三区)的坏死多见于药物性或病毒性肝炎。近年的研究显示17.5%的AIH肝活检组织中出现小叶中央坏死，提示它可能是AIH急性期的表现之一，可用于AIH的早期诊断。小叶中央坏死可以单独出现，也可伴随界面性肝炎。AIH患者出现小叶中央坏死往往具有高胆红素水平、组织学上高活动度及高复发率的特点。
2.多核或巨核肝细胞的出现●多核或巨核肝细胞多见于药物性或病毒性肝炎(尤其是与副黏液病毒感染相关的)，偶见于AIH。也有学者认为多核巨细胞肝炎可能是AIH的一种；亚型，其病情更为严重，易进展为肝硬化。
3.胆管损伤●在AIH中，胆管的损坏并不多见。研究显示12%的AIH肝活检组织标本中可见胆管损伤，单凭胆管出现损伤无法完全排除AIH。
(三)不同积分系统组织学权重
年，国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)制定了关于自身免疫性肝炎的描述性诊断标准和积分系统，年予以修订。AlvarezF等人对一项包含例患者的6项研究资料进行总结，发现该积分系统对AIH诊断敏感性为97%~%，精确性为89.9%。其主要内容包括临床特征(7分)、实验室检查(14分)及组织病理学(5分)，确诊需15分，10~15分为可能诊断。肝组织学具体如下：界面性肝炎+3分、门管区和小叶内淋巴-浆细胞浸润+1分、肝细胞呈玫瑰花环样改变+1分、无上述表现-5分、胆管改变-3分、其他非典型改变-3分。
虽然上述积分系统用于诊断AIH有较高的敏感性和特异性，但太过复杂，难以在临床实践中全面推广。年Hennes等提出了AIH简化诊断标准，其初衷是制订一个更适合日常临床工作的积分系统，有别于主要用于科研的AIH诊断积分系统。诊断标准总分为8分，确诊需≥7分。该积分系统中将肝组织学变化归纳为三类：典型、符合及不典型。“典型”AIH表现包括界面性肝炎伴门管区/小叶内淋巴-浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样排列及穿入现象，若3项同时存在得2分；“符合”AIH指存在淋巴细胞浸润的慢性肝炎表现，但缺乏典型AIH的3项特征，得1分；“不典型”者则有支持其他诊断的组织学依据，得0分。相比较而言，之前的积分系统中若肝组织学中出现脂肪变性、铁沉积或胆管改变时予减分，而简化系统中无减分项目，且最高2分(表1-1)。在新的积分系统中，肝组织学的所占比例较前有所提高。近来马雄等人运用简化诊断标准对中国人AIH进行验证，提示新的简化标准与之前的相比有更好的敏感性和特异性，肝活检在运用简化标准诊断AIH中必不可缺。
(四)病理和临床联系
AIH患者停用免疫抑制治疗前需行肝组织学检查。肝组织学上炎症的消退往往晚于生化，因此生化学正常的患者在停药前也应考虑肝活检。组织学上小叶内炎症坏死和界面性肝炎的减退或消失可定义为疾病缓解，有界面性肝炎伴有浆细胞情况下停用免疫抑制剂可使疾病复发。部分患者即使首次肝活检发现纤维化在合理用药的情况下仍有逆转的可能。AIH复发的组织学表现和治疗前的AIH表现相近。
(五)鉴别诊断
1.急性发作时的鉴别●急性发作时以小叶内炎症为主要表现的AIH需要与以下疾病鉴别。
(1)急性病毒性肝炎：除了常见的HAV、HBV、HCV外，全身性病毒感染如Epstein-Barr感染同样会出现类似于AIH的组织学表现，行相关病毒抗体免疫组化有助于鉴别。
(2)药物性肝损(druginducedliverinjure,DILI):AIH和DILI的鉴别较为困难，原因在于药物本身会诱发持续性AIH。仔细询问用药史可能有助于诊断。近年来SuzukiA等人的深入研究提示组织学上两者仍旧存在差异性。他们将临床明确诊断的DILI35例(19例为肝细胞型，16例为胆管型或混合型)及AIH28例的肝活检随机双盲给4位肝脏病理学家。根据Ishak评分、门管区和小叶内炎症细胞的类型、是否存在穿入现象、玫瑰花环样排列及胆汁淤积等指标进行评分。结果显示界面性肝炎、局灶坏死及门管区炎症两者均有，但AIH较DILI更为严重。浆细胞浸润、玫瑰花环样排列和穿入现象更多见于AIH，而汇管区中性粒细胞的浸润及肝内胆汁淤积更多见于DILI。此外，研究中还有7例免疫介导的DIL，与AIH相比它们没有明显的纤维化。由于4位病理学家诊断的一致率过低(46%),有学者质疑上述结论。此外，临床上对单纯的DILI患者行肝活检的比例低，活检时其急性期可能已过，导致病理学家对其组织学特征不甚了解。例如:以往认为嗜酸性粒细胞浸润多见于DILI，SuzukiA的研究提示嗜酸性粒细胞的浸润不能用于区分AIH和DILI。
2.慢性发病时的鉴别●以慢性肝损害为表现的AIH常需要与以下疾病鉴别。
(1)慢性病毒性肝炎：有些HBV及少量HCV可见浆细胞，易与AIH混淆。血清病毒学指标可鉴别患者病毒性肝炎；组织学上，初发未经治疗的AIH较HCV小叶内及界面处炎症更重。大泡性脂肪变性多见于HCV和脂肪性肝炎而非AIH。
(2)Wilson病：可表现为慢性肝损害，但其多见于年轻人，且24h尿铜、铜蓝蛋白及肝组织中铜沉积有助于鉴别。
(3)其他自身免疫性肝病(如PBC和PSC)：AIH与典型PBC和PSC的鉴别并不困难。有些PBC门管区可出现浆细胞以及界面性肝炎，但PBC的旺炽性胆管炎及胆管缺失一般不会出现在AIH中。早期PSC和AIH的鉴别较为困难，尤其是儿童患者，纤维闭塞性胆管可见于部分PSC中，胆管造影有益于鉴别诊断。
AIH常伴随其他疾病，如非酒精性脂肪性肝炎，常可出现以大泡性为主的脂肪变性，肝细胞水肿，3区纤维化等脂肪肝病理表现合并界面性肝炎。脂肪性肝炎也可有门管区炎症细胞浸润，因此在诊断脂肪性肝炎合并AIH前还需结合其他临床指标(如血清IgG升高、自身抗体阳性)。
(六)AIH与肝移植
约1/3的成年AIH患者在肝移植后会再次发病，这一情况在儿童中更为多见。有些患者在移植前并非诊断为AIH，移植后出现以浆细胞浸润为主的AIH组织学表现，称为de-noveAIH。de-noveAIH患者可以是成人和儿童，伴有ANA阳性、SMA或LKM阳性，其病因学仍不明。无论是移植后AIH复发还是de-novoAIH，其组织学上需要与慢性移植物排异反应鉴别。一般而言，门管区炎症细胞种类较多，胆管炎明显提示移植物排异反应;而门管区以淋巴-浆细胞浸润为主，小叶内出现玫瑰花环样往往提示AIH复发或de-novoAIH。
虽然界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、玫瑰花环样排列和穿入现象是AIH的特征性组织学表现，但非特异性，因此AIH的诊断需临床结合病理综合考虑。
参考文献（略）
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