顶级期刊揭示免疫治疗越早用,肿瘤患者获益 [复制链接]

免疫治疗毫无疑问是一场革命，和手术、放化疗以及靶向药不同的是，免疫治疗被认为是目前唯一有希望可以攻克癌症的疗法。不论是抗PD药物，还是CAR-T细胞治疗药物，都展现出了远超之前疗法的患者获益，给很多晚期患者带来了希望。

但是目前（出于安全性和审批的进程），免疫疗法依旧是放在最后才会使用的治疗方式。中国国内大多数临床试验招募的患者也是手术、放化疗、靶向药以及其他治疗方式无效（在N线治疗之后）才会选择使用免疫治疗。

长此以往，患者和家属经常会提出这样的疑问：免疫治疗应该早用，还是应该作为最后的救命稻草？

这个问题，以前不好回答，但随着跟踪患者时间越来越长，数据越来越多，答案已经很清楚了，那就是：

有条件的情况下，免疫疗法不应该留到最后，早用更好！

在我们人体当中有很多种抗肿瘤的细胞成分，现在临床上免疫细胞治疗技术历经了三十几年的发展，发明了很多免疫细胞治疗技术，像早期的LAK细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞），TIL细胞（肿瘤浸润性淋巴细胞），以及之前国内比较盛行的CIK细胞（细胞因子诱导的杀伤性细胞）。

除了CIK细胞治疗，还有DC细胞治疗、NKT细胞治疗，这些治疗方法大同小异，都是通过把患者或健康人血液中有效的淋巴细胞分离出来，再通过不同的营养物质让其有效抗肿瘤成分不断的发展壮大到一定的数量后，将它收集回输给患者，所以又叫免疫细胞过继回输。

近两年还有一个非常热门的细胞治疗的方法叫CAR-T技术，简单来说它就是一个人工制造的杀伤性细胞。

我们知道细胞杀伤的时候，它要能够找到肿瘤的靶标，但在人体的免疫系统当中能够精确识别肿瘤的这种靶细胞还是非常少的，所以科学家就考虑能不能给这些杀伤细胞装上一双眼睛、装上一根天线让它更准确识别肿瘤细胞，这样提高了杀伤的准确性和效率。

于是，科学家们把能够识别B细胞的抗体或者是TCR基因的蛋白装到杀伤性细胞上来治疗难治型的淋巴瘤，并且通过临床试验大获成功，所以CAR-T技术目前成为细胞治疗的一个很重要的分支。

年2月4日《自然》杂志刊登了美国梅奥诊所分子生物学家Baker的最新成果：清除衰老细胞可使动物寿命延长20%-0%，而来源于自体免疫细胞的“T细胞自体血液免疫疗法”，正是清除衰老细胞、提高机体免疫力、远离癌症威胁、对抗衰老的主力军。

和靶向疗法或化疗相比，免疫疗法有着本质区别。

它不是直接针对癌细胞，而是调动体内能识别肿瘤的免疫细胞，靠它们来杀灭癌细胞和控制癌症。

免疫疗法还有个特点，就是拖尾效应，也就是说起效后患者可以长期存活，把癌症变成慢性病。

更神奇的是，患者甚至不需要终身使用药物，很多患者用一段时间后，即使停药也不会复发，这点和靶向药物截然不同。

之所以这样，是因为免疫系统还有另一个特点：记忆能力。在清除癌细胞的同时，一部分免疫细胞会对这些坏家伙产生记忆，这对杀灭残余癌细胞，防止复发，实现长期生存非常重要。

因此，不管是短期杀灭癌细胞，还是长期控制肿瘤复发，免疫治疗起效的必要条件，都是健康的免疫系统。

什么时候免疫系统最健康呢？

当然是越早越健康。

很多抗癌治疗手段，尤其是大剂量化疗，对免疫系统是有抑制作用的，属于杀敌一千，自损八百。很多患者的免疫细胞到治疗后期状态已经很差，难以再被免疫疗法激活，效果自然不好。。

年，JAMAONC曾经发过一篇经典文章，通过对非小细胞肺癌的25个临床试验，2万多名患者的大数据分析，发现参与免疫疗法和靶向疗法的患者，生存曲线非常不同。

参与临床试验的患者，很多都会“交叉用药”，也就是说对本组药物耐药后，就会尝试另一个组的药物，比如分到化疗组的患者失败后，可能也会用试验的靶向药。这主要是出于对患者的保护，让分到对照组的患者也可能用上新药。

在上图靶向治疗部分——

试验组（蓝色）：先用靶向药，失败后再用其它药；

对照组（橘色）：先用其它药，失败后再用靶向药。

从图上看出，靶向治疗的两组生存曲线很像，这说明靶向药先用还是后用，对生存期的影响差不多。

但免疫治疗就完全不同了。

大家可以看出，免疫治疗的试验组（先用免疫药，失败后再用其它药），总存活期显著高于对照组（先用其它药，失败后再用免疫药），患者整体死亡风险降低了0%以上。

这证明了，免疫药和靶向药很不一样，先用还是后用效果是有差距的。早用免疫药存活期会更好。

在最新一期的JCO杂志上，对于Merkel细胞癌（MCC）患者而言，使用Pembrolizumab（PD-1药物）作为一线治疗同化疗的一线数据进行对比，发现抗PD治疗可以使患者获得更好地疾病控制，同时安全性也更高。

很多临床试验都发现，身体好的患者使用免疫治疗效果更好。比如，年，在世界肺癌大会上公布的O药临床试验（代号CheckMate15）结果显示，PS0或PS1的患者，从免疫疗法获益比PS2的患者好得多。

一般而言，越往后期患者身体状态越差，尤其是使用了化疗等药物的情况下。线治疗的患者，通常状态比1线或2线治疗差不少。

这些数据也都支持早用免疫治疗，不要等到最后，身体差到不行再想起死回生。

更何况，有些患者到最后根本没有机会尝试别的药物了。这对进展迅速的癌症类型尤其重要。比如统计显示，中国患者中75%的中晚期肺鳞癌会接受正规1线治疗，但只有28%患者能用到2线治疗，而有机会接受三线治疗的则不到5%。

总而言之，无论理论还是临床试验数据，都支持更早地使用免疫治疗。中国人勤俭节约，把好东西留到最后的习惯性思维，不一定是正确选择。

细胞免疫疗法理论上可以对应任何阶段的癌症，比如：

１、肿瘤手术前体质较差，术后恢复慢，且害怕隐匿性癌细胞没有被彻底根除的患者。

２、放疗、化疗后，免疫力低下，副作用反应明显（如食欲减退、恶心、脱发、皮肤炎症等），期望增加化放化疗效果的患者。

３、由于害怕放化疗的毒副作用，希望利用各种治疗手段实现治疗效果的患者。

４、肿瘤晚期癌细胞已经全身扩散，但常规治疗方法已无能为力，期望延长生存期，提高生活质量的患者。

需要注意的是，细胞免疫疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者在保持生活品质的同时有延长寿命的效果；作为术后的辅助治疗法可以抑制复发，治疗效果可维持较长时间；与化疗、靶向药、ＰＤ１抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。

主要适用于实体肿瘤：头颈部肿瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胆管细胞癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、前列腺　癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、部分恶性淋巴瘤。

*ＨＩＶ抗体阳性的人

*接受内脏器官或骨髓移植的人

总之，免疫疗法就是利用人体自身的免疫系统对付肿瘤，而不是直接杀死肿瘤细胞。但目前，对于中晚期或难治性肿瘤来说，生存期仍是一个难以突破的瓶颈，免疫治疗尽管很多尚在研发阶段，但无疑给肿瘤患者开辟了一条新的道路。